Retatrutide - Przegląd badań

Czym jest

Retatrutyd (LY3437943) to wstrzykiwany raz w tygodniu peptyd opracowany przez Eli Lilly, który jednocześnie aktywuje trzy receptory: GIP, GLP-1 oraz receptor glukagonu ("potrójny agonista"). W badaniach był analizowany pod kątem redukcji masy ciała w otyłości, kontroli poziomu cukru we krwi w cukrzycy typu 2 oraz zmniejszenia stłuszczenia wątroby w stłuszczeniowej chorobie wątroby związanej z dysfunkcją metaboliczną (MASLD).

Jak stosowano w badaniach

Model: Mysz (modele alloprzeszczepowe oparte na C57BL/6: rak trzustki KPCY oraz rak płuc Lewisa, LLC)
Badany w kierunku: Progresja nowotworu związana z otyłością (wzrost guzów trzustki i płuc) oraz wpływ na masę ciała
Dawka: 30 nmol/kg per dose, which is about 0.14 mg/kg per dose (retatrutide molecular weight ~4731 g/mol: 30 nmol/kg x 4731 ng/nmol = ~141,900 ng/kg = ~0.142 mg/kg)
Dawkowanie: Co drugi dzień, rozpoczynając 14 dni przed wstrzyknięciem komórek nowotworowych i kontynuując; osobną grupę odstawienia leczono tylko przez 14 dni
Droga podania: Podskórnie
Czas trwania: Około 2 tygodnie wstępnego leczenia plus kontynuowane dawkowanie przez okres wzrostu guza (ramię odstawienia: 14 dni)

Zmierzone efekty: Odnotowano 14-krotne zmniejszenie objętości guza trzustki (KPCY) oraz 17-krotne zmniejszenie objętości guza płuc (LLC) w porównaniu z grupami kontrolnymi otrzymującymi nośnik. Masa ciała spadła o około 38% wartości wyjściowej w modelu trzustkowym i o około 41% w modelu płucnym, osiągając plateau po mniej więcej 2 tygodniach. Korzyść przeciwnowotworowa rzekomo utrzymywała się po odstawieniu leku, mimo ponownego przyrostu masy ciała.

Działania niepożądane: W tym badaniu nie odnotowano u leczonych myszy żadnych konkretnych zdarzeń niepożądanych.

Źródła: Marathe SJ, et al. Incretin triple agonist retatrutide (LY3437943) alleviates obesity-associated cancer progression. NPJ Metab Health Dis. 2025.

Model: Człowiek, dorośli z otyłością (BMI >=30 lub 27 do <30 ze schorzeniem związanym z masą ciała); n=338, 51,8% mężczyzn
Badany w kierunku: Otyłość / utrata masy ciała
Dawka: Mean baseline body weight in this trial was 107.73 kg (BMI 37.34). Weekly doses convert to roughly: 1 mg = ~0.009 mg/kg/week; 4 mg = ~0.037 mg/kg/week; 8 mg = ~0.074 mg/kg/week; 12 mg = ~0.111 mg/kg/week (absolute mg divided by 107.73 kg)
Dawkowanie: Raz w tygodniu, ze stopniowym zwiększaniem dawki (niektóre grupy zaczynały od 2 mg lub 4 mg)
Droga podania: Podskórnie
Czas trwania: 48 tygodni

Zmierzone efekty: Średnia zmiana masy ciała w 48. tygodniu: placebo -2,1%; 1 mg -8,7%; 4 mg -17,1%; 8 mg -22,8%; 12 mg -24,2%. Odsetek osób tracących >=15% masy ciała: 2% placebo, 60% (4 mg), 75% (8 mg), 83% (12 mg).

Działania niepożądane: Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi były dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego (nudności, biegunka, wymioty), zależne od dawki i przeważnie łagodne do umiarkowanych. Zależny od dawki wzrost częstości akcji serca osiągnął szczyt w 24. tygodniu, a następnie się zmniejszył.

Źródła: Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023.

Model: Człowiek, dorośli z cukrzycą typu 2 (wiek 18-75, wyjściowe HbA1c 7,0-10,5%, BMI 25-50; średnie wyjściowe HbA1c 8,27%); n=281
Badany w kierunku: Cukrzyca typu 2 (kontrola poziomu cukru we krwi) oraz masa ciała
Dawka: The paper's own mean baseline body weight was not accessible to me, so this mg/kg is an estimate, not the trial's reported mean. Using an assumed ~95 kg for this BMI ~35 cohort: 0.5 mg = ~0.005 mg/kg/week; 4 mg = ~0.042 mg/kg/week; 8 mg = ~0.084 mg/kg/week; 12 mg = ~0.126 mg/kg/week. Verified absolute weekly maintenance doses were 0.5, 4, 8, and 12 mg.
Dawkowanie: Raz w tygodniu, z różnymi schematami zwiększania dawki (komparatory: placebo i dulaglutyd 1,5 mg tygodniowo)
Droga podania: Podskórnie
Czas trwania: 24 tygodnie dla głównego punktu końcowego, z podanymi również danymi z 36 tygodni

Zmierzone efekty: Redukcja HbA1c w 24. tygodniu: placebo -0,01%; 0,5 mg -0,43%; 4 mg -1,30 do -1,39%; 8 mg -1,88 do -1,99%; 12 mg -2,02% (dulaglutyd -1,41%). Zmiana masy ciała w 36. tygodniu: 0,5 mg -3,19%; 4 mg -7,92 do -10,37%; 8 mg -16,34 do -16,81%; 12 mg -16,94%.

Działania niepożądane: Łagodne do umiarkowanych zdarzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, biegunka, wymioty, zaparcia) odnotowano u 35% (67/190) uczestników przyjmujących retatrutyd ogółem, zależnie od dawki (zakres ~13% do 50% w zależności od dawki), w porównaniu z 13% dla placebo i 35% dla dulaglutydu. Nie wystąpiła ciężka hipoglikemia ani zgony.

Źródła: Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a phase 2 trial. Lancet. 2023.

Model: Człowiek, dorośli z MASLD i >=10% wyjściowego stłuszczenia wątroby (podbadanie badania fazy 2 nad otyłością); n=98
Badany w kierunku: MASLD / redukcja stłuszczenia wątroby (oraz masa ciała)
Dawka: Mean baseline body weight in this substudy was 110.2 kg (BMI 38.4). Weekly doses convert to roughly: 1 mg = ~0.009 mg/kg/week; 4 mg = ~0.036 mg/kg/week; 8 mg = ~0.073 mg/kg/week; 12 mg = ~0.109 mg/kg/week (absolute mg divided by 110.2 kg)
Dawkowanie: Raz w tygodniu, ze stopniowym zwiększaniem dawki
Droga podania: Podskórnie
Czas trwania: 48 tygodni (główny punkt końcowy stłuszczenia wątroby oceniany w 24. tygodniu)

Zmierzone efekty: Względna redukcja stłuszczenia wątroby w 24. tygodniu: placebo +0,3%; 1 mg -42,9%; 4 mg -57,0%; 8 mg -81,4%; 12 mg -82,4%. Normalizacja stłuszczenia wątroby do <5% w 24. tygodniu: 0% placebo, 27% (1 mg), 52% (4 mg), 79% (8 mg), 86% (12 mg). Zmiana masy ciała w 48. tygodniu: placebo -0,1%; 1 mg -8,6%; 4 mg -16,3%; 8 mg -23,8%; 12 mg -25,9%.

Działania niepożądane: Przemijające, na ogół łagodne do umiarkowanych zdarzenia ze strony przewodu pokarmowego były najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi, częstszymi w grupach 8 mg i 12 mg. Częstości poszczególnych zdarzeń (nudności, biegunka, wymioty) nie zostały wyszczególnione osobno w dostępnym tekście.

Źródła: Sanyal AJ, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med. 2024.

Jak solidne są dane

Uczciwe podsumowanie: Jedno z tych badań przeprowadzono na myszach (Marathe 2025, efekty dotyczące guzów i masy ciała), a trzy to badania kliniczne fazy 2 u ludzi (otyłość, cukrzyca typu 2, podbadanie MASLD). Wyniki dotyczące nowotworów u myszy to jedynie wczesne sygnały przedkliniczne i nie należy ich przenosić na ludzi. Trzy badania u ludzi są randomizowane i kontrolowane placebo, ale wszystkie są fazy 2 (etap pośredni), sponsorowane przez przemysł i napisane w dużej mierze przez pracowników Eli Lilly oraz badaczy finansowanych przez Lilly, dlatego należy zakładać stronniczość wynikającą ze sponsoringu. Przeliczenia dawek: badanie nad otyłością (średnia wyjściowa masa ciała 107,73 kg, zweryfikowana z ClinicalTrials.gov NCT04881760) oraz podbadanie MASLD (średnia wyjściowa masa ciała 110,2 kg, zweryfikowana z opublikowanego pełnego tekstu) dały wiarygodne wartości mg/kg. Własna podana średnia wyjściowa masa ciała w badaniu nad cukrzycą typu 2 nie była dostępna w żadnym źródle, do którego mogłem dotrzeć (streszczenie i tabele wyjściowe ClinicalTrials.gov podają HbA1c oraz kryteria kwalifikacji BMI, ale nie masę ciała w kg), dlatego jego wartości mg/kg są wyraźnie oszacowaniem opartym na założonej masie ~95 kg, a nie podaną w pracy średnią; należy je traktować jako przybliżone. Pierwotnie sugerowane badanie fazy 1 (Coskun 2022, PMID 35985340) zostało zweryfikowane pod kątem tytułu/autorów/czasopisma/roku, ale jego zindeksowane streszczenie nie zawierało szczegółowych danych w podziale na dawki i działania niepożądane, a pełny tekst był płatny, dlatego zrezygnowałem z niego na rzecz trzech badań fazy 2 zakotwiczonych w masie ciała, aby uniknąć podawania niezweryfikowanych liczb. Ważne: nie istnieje ustalony protokół dawkowania retatrutydu u ludzi dla jakiegokolwiek zastosowania; jest to lek eksperymentalny niezatwierdzony przez EMA ani FDA, a powyższe tygodniowe dawki w mg to dawki badawcze zdefiniowane w badaniach, a nie zalecany schemat. Wszystkie zmierzone efekty są wynikami badań, a nie obietnicami korzyści; działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego były konsekwentnie zależne od dawki we wszystkich badaniach u ludzi.