Badania w prostym języku

Sermorelin

Czym jest

Sermorelina (nazywana tez GHRH(1-29), GRF(1-29)NH2 lub Geref) to syntetyczny peptyd zlozony z 29 aminokwasow, odwzorowujacy pierwsze 29 reszt ludzkiego hormonu uwalniajacego hormon wzrostu, czyli najkrotszy fragment, ktory nadal w pelni stymuluje przysadke. Wiaze sie z receptorami GHRH na somatotrofach przysadki i wyzwala wlasne pulsacyjne uwalnianie hormonu wzrostu (GH) przez organizm. Historycznie byla badana i zatwierdzona przez FDA jako srodek diagnostyczny do oceny rezerwy GH przysadki oraz jako leczenie przyspieszajace wzrost u dzieci z niedoborem GH; mniejsze badania testowaly ja takze w idiopatycznym niskim wzroscie, u osob starszych oraz droga donosowa.

Jak stosowano w badaniach

Model: Czlowiek, dzieci przed okresem dojrzewania z niedoborem GH (n=110 zakwalifikowanych, 86 ocenialnych)
Badany w kierunku: Niedobor hormonu wzrostu (leczenie przyspieszajace wzrost liniowy)
Dawka: 0.030 mg/kg/day (30 micrograms/kg/day, already per-kg as published)
Dawkowanie: raz dziennie przed snem
Droga podania: podskornie
Czas trwania: 12 miesiecy

Zmierzone efekty: Srednie tempo przyrostu wzrostu wzroslo z 4.1 +/- 0.9 cm/rok na poczatku do 8.0 +/- 1.5 cm/rok po 6 miesiacach i 7.2 +/- 1.3 cm/rok po 12 miesiacach. 74% dzieci sklasyfikowano jako dobrze reagujace po 6 miesiacach. Postep wieku kostnego pozostal proporcjonalny do wieku wzrostowego (stosunek 1.04 +/- 0.58 po 12 miesiacach), bez nadmiernego wytwarzania IGF-I.

Działania niepożądane: Brak niekorzystnych zmian w panelach biochemicznych lub hormonalnych, brak zmiany glukozy na czczo; opisane jako ogolnie dobrze tolerowane (reakcje w miejscu wstrzykniecia nieopisane szczegolowo w streszczeniu).

Źródła: Thorner M, et al. Once daily subcutaneous growth hormone-releasing hormone therapy accelerates growth in growth hormone-deficient children during the first year of therapy. Geref International Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 1996

Model: Czlowiek, dzieci przed okresem dojrzewania z idiopatycznym niskim wzrostem (n=18; wiek 4.3-11.0 lat; 17 chlopcow, 1 dziewczynka)
Badany w kierunku: Idiopatyczny niski wzrost (wzrost ponizej 3. percentyla, szczytowe GH >20 mU/L, czyli nie klasycznie z niedoborem GH)
Dawka: 0.020 mg/kg per dose (20 micrograms/kg, per-kg as published), so 0.040 mg/kg/day total
Dawkowanie: dwa razy dziennie
Droga podania: podskornie
Czas trwania: 12 miesiecy leczenia plus 12 miesiecy obserwacji po leczeniu

Zmierzone efekty: Srednie tempo przyrostu wzrostu wzroslo z 4.8 cm/rok przed leczeniem do 7.2 cm/rok po 12 miesiacach (P=0.001); srednia przewidywana wysokosc koncowa wzrosla o 3.4 cm. Wolniej rosnace dzieci reagowaly silniej. Po zaprzestaniu tempo wzrostu spadlo z powrotem (catch-down) do poziomow sprzed leczenia w ciagu 6-12 miesiecy.

Działania niepożądane: Glukoza i insulina na czczo wzrosly podczas terapii. Brak okreslonych reakcji w miejscu wstrzykniecia w streszczeniu.

Źródła: Kirk JM, Trainer PJ, Majrowski WH, Murphy J, Savage MO, Besser GM. Treatment with GHRH(1-29)NH2 in children with idiopathic short stature induces a sustained increase in growth velocity. Clin Endocrinol (Oxf). 1994

Model: Czlowiek, dzieci przed okresem dojrzewania z niedoborem GH pochodzenia podwzgorzowego (n=43; wiek 4.3-18.9 lat, srednio 10.4 lat)
Badany w kierunku: Niedobor hormonu wzrostu: bezposrednie porownanie wzrostu GHRH(1-29)-NH2 wobec hormonu wzrostu (GH)
Dawka: Low-dose GHRH 0.030 mg/kg/day (30 micrograms/kg/day, n=15); high-dose GHRH 0.060 mg/kg/day (60 micrograms/kg/day, n=12). Comparator: GH 0.1 IU/kg/day (n=16). Doses per-kg as published.
Dawkowanie: GHRH podawane jako trzy dzienne wstrzykniecia podskorne; GH podawane raz dziennie
Droga podania: podskornie
Czas trwania: 6 miesiecy

Zmierzone efekty: Tempo przyrostu wzrostu zwiekszylo sie o 2 cm/rok lub wiecej u wszystkich poza 2 dziecmi. Tempo bylo najnizsze w grupie GHRH o niskiej dawce; GHRH o wysokiej dawce bylo porownywalne z GH. Wzrost wysokosci SDS dla wieku kostnego wystapil tylko w grupie leczonej GH, czyli GH dalo wymierna przewage w tym indeksie. GHRH o niskiej dawce wykazalo efekt torowania pozniejszych odpowiedzi GH, podczas gdy leczenie GH tlumilo pozniejsze GH stymulowane przez GHRH.

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgloszono zdarzen niepozadanych (streszczenie nie opisywalo szczegolowo dzialan niepozadanych).

Źródła: Neyzi O, Yordam N, Ocal G, et al. Growth response to growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 compared with growth hormone. Acta Paediatr Suppl. 1993

Model: Czlowiek, dzieci/mlodziez oceniani z powodu niskiego wzrostu (n=131: 45 z idiopatycznym GHD, 86 bez; plus 11 mlodych doroslych ochotnikow)
Badany w kierunku: Diagnostyczny test stymulacji GH przy podejrzeniu niedoboru GH (nie leczenie)
Dawka: 0.001 mg/kg (1 microgram/kg, per-kg as published), single dose
Dawkowanie: pojedynczy bolus
Droga podania: dozylnie
Czas trwania: pojedynczy test, GH probkowane przez 120 minut

Zmierzone efekty: Przy zastosowaniu progu szczytowego GH >10 ng/mL: 3 z 86 dzieci bez GHD spadlo ponizej progu (falszywie 'z niedoborem'), a 11 z 45 dzieci ze znanym GHD przekroczylo go (falszywie 'prawidlowe'), co wskazuje na znaczace nakladanie sie i niedoskonale rozroznianie testu. U pacjentow z GHD szczytowe GH malalo wraz z wiekiem, a GH stymulowane przez GRF korelowalo z nocnymi szczytami GH. Autorzy stwierdzili, ze test GRF wraz z podstawowym poziomem somatomedyny C (IGF-I) jest bezpiecznym, wygodnym badaniem przesiewowym, ale ze czasami potrzebne sa dodatkowe testy.

Działania niepożądane: W tym badaniu nie zgloszono zdarzen niepozadanych.

Źródła: Ranke MB, Gruhler M, Rosskamp R, Brugmann G, Attanasio A, Blum WF, Bierich JR. Testing with growth hormone-releasing factor (GRF(1-29)NH2) and somatomedin C measurements for the evaluation of growth hormone deficiency. Eur J Pediatr. 1986

Model: Czlowiek, niskie dzieci przed okresem dojrzewania z niedoborem GH (n=8)
Badany w kierunku: Niedobor GH: pilotazowy test drogi donosowej (NEGATYWNY/zerowy wynik ogolny)
Dawka: 0.050 mg/kg per dose (50 micrograms/kg, per-kg as published), three times daily
Dawkowanie: trzy razy dziennie
Droga podania: donosowo
Czas trwania: 6 miesiecy

Zmierzone efekty: W dniu 1 szczytowe GH wynosilo 10-85 mIU/L po podaniu, ale amplitudy szczytowe byly zmiennie obnizone po 6 tygodniach i 6 miesiacach. Knemometryczne (krotkoterminowe) tempo wzrostu wzroslo z 0.24 do 0.48 mm/tydzien po 6 tygodniach (P=0.03), ale potem szybko spadlo; srednie 6-miesieczne stadiometryczne tempo przyrostu wzrostu NIE wykazalo wzrostu. Przeciwciala anty-GHRH pojawily sie u 3 z 8 pacjentow. Autorzy stwierdzili, ze GHRH donosowe w tej postaci nie nadaje sie dla dzieci.

Działania niepożądane: Dobra tolerancja miejscowa tylko u 1 pacjenta; wiekszosc zglaszala kichanie tuz po insuflacji, wyciek z nosa i lagodne pieczenie blony sluzowej. Leczenie przerwano u 2 pacjentow.

Źródła: Hummelink R, Sippell WG, Benoit KG, Danielson K, Faijerson Y. Intranasal administration of growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 in children with growth hormone deficiency: effects on growth hormone secretion and growth. Acta Paediatr Suppl. 1993

Model: Czlowiek, zdrowi nieotyli starsi mezczyzni (n=10; sredni wiek 68.0 lat) vs zdrowi mlodzi mezczyzni (n=9; srednio 26.2 lat) jako odniesienie
Badany w kierunku: Zwiazany z wiekiem spadek GH i IGF-I (czy GHRH moze go odwrocic)
Dawka: Absolute doses: low 0.5 mg and high 1.0 mg per injection. Mean body weight was NOT reported in the abstract, so a per-kg figure cannot be calculated without inventing a weight; doses are given as absolute amounts for nonobese older men.
Dawkowanie: dwa razy dziennie; dwa poziomy dawek podawane w oddzielnych 14-dniowych blokach rozdzielonych 14-dniowym okresem wymywania
Droga podania: podskornie
Czas trwania: 14 dni na poziom dawki

Zmierzone efekty: Wysoka dawka GHRH istotnie podniosla srednie 24-godzinne GH (P<0.001) i IGF-I (P<0.005) u starszych mezczyzn; po leczeniu wysoka dawka nie bylo istotnych roznic GH/IGF-I miedzy starszymi a mlodymi mezczyznami, czyli zwiazany z wiekiem spadek zostal odwrocony w tym krotkim okresie.

Działania niepożądane: GHRH nie wplynelo na glukoze na czczo, peptyd C w moczu, cisnienie krwi ani profile chemiczne/hematologiczne. Poziom fosforanow w surowicy wzrosl podczas leczenia (P<0.05).

Źródła: Corpas E, Harman SM, Pineyro MA, Roberson R, Blackman MR. Growth hormone (GH)-releasing hormone-(1-29) twice daily reverses the decreased GH and insulin-like growth factor-I levels in old men. J Clin Endocrinol Metab. 1992

Jak solidne są dane

Dowody pochodza wylacznie od LUDZI, co jest atutem, ale sa stare (1986-1996) i metodologicznie skromne wedlug obecnych standardow. Wiekszosc badan terapeutycznych jest mala, otwarta lub jednogrupowa, bez ramienia placebo (PMID 8772599 n=86 ocenialnych, otwarte; PMID 7955460 n=18 otwarte; PMID 8329828 n=8 pilotazowe). Najsilniejszy sygnal porownawczy (PMID 8329826, n=43) to badanie randomizowane, ktore w istocie faworyzowalo hormon wzrostu nad GHRH w indeksie wzrostu SDS dla wieku kostnego, wiec GHRH bylo co najwyzej porownywalne z GH tylko przy wyzszej dawce 60 microg/kg. Badanie donosowe (PMID 8329828) jest zasadniczo badaniem NEGATYWNYM: brak przyrostu tempa wzrostu po 6 miesiacach, powstawanie przeciwcial u 3 z 8 osob, a autorzy odrzucili te droge podania. Badanie idiopatycznego niskiego wzrostu (PMID 7955460) wykazalo nawrotowe spowolnienie wzrostu (catch-down) po zaprzestaniu oraz rosnacy poziom glukozy/insuliny, co lagodzi jego korzysc. Test diagnostyczny (PMID 2880720) ma udokumentowane nakladanie sie wynikow falszywie dodatnich i falszywie ujemnych, wiec pojedynczy test GRF sam w sobie nie rozpoznaje niedoboru GH. Dane dotyczace doroslych/starzenia (PMID 1379256) to 14-dniowe badanie fizjologiczne pokazujace jedynie, ze GH/IGF-I mozna podniesc krotkoterminowo, a NIE klinicznych punktow koncowych takich jak sila czy funkcja; w tym badaniu uzyto bezwzglednych dawek w mg bez podanej masy ciala, wiec jego dawki w przeliczeniu na kg nie da sie uczciwie wyprowadzic. We wszystkich badaniach sermorelina byla na ogol dobrze tolerowana, a glownymi zglaszanymi problemami byly rosnacy poziom glukozy/insuliny przy przewleklym dawkowaniu, zwiekszony poziom fosforanow, powstawanie przeciwcial anty-GHRH (zwlaszcza donosowo) oraz specyficzne dla drogi podania efekty miejscowe (donosowe kichanie/wyciek z nosa/pieczenie). Reakcje w miejscu wstrzykniecia podskornego i zaczerwienienie sa czesto przytaczane dla tej klasy, ale nie zostaly skwantyfikowane w tych konkretnych streszczeniach. Zadne z nich nie sa nowoczesnymi, odpowiednio licznymi badaniami skutecznosci kontrolowanymi placebo.

Źródła

Dane z badań, wyłącznie do celów badawczych. Brak ustalonego protokołu dla ludzi.