Badania w prostym języku

Tesamorelin

Czym jest

Tesamorelina (nazwa handlowa Egrifta, wcześniej TH9507) jest syntetycznym analogiem hormonu uwalniającego hormon wzrostu (GHRH). Pobudza przysadkę do uwalniania własnego hormonu wzrostu organizmu w sposób pulsacyjny, co podnosi IGF-1, a w badanych populacjach zmniejsza tłuszcz trzewny (głęboki tłuszcz brzuszny) oraz tłuszcz wątrobowy. Jest to jedyny analog GHRH z ukończonymi badaniami III fazy u ludzi, wszystkimi w nagromadzeniu tłuszczu związanym z HIV.

Jak stosowano w badaniach

Model: Człowiek, 412 pacjentów z HIV na terapii antyretrowirusowej z nagromadzeniem tłuszczu brzusznego (86% mężczyzn)
Badany w kierunku: Lipodystrofia związana z HIV / nadmiar trzewnego tłuszczu brzusznego
Dawka: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: the trial reported BMI, not body weight; for this 86%-male HIV cohort with documented median BMI in the high-20s the mean weight is roughly 85 kg, so 2 mg / ~85 kg is about 0.024 mg/kg/day. Raw mean weight in kg was not reported.
Dawkowanie: raz na dobę
Droga podania: podskórnie
Czas trwania: 26 tygodni

Zmierzone efekty: Trzewna tkanka tłuszczowa (VAT) spadła o 15,2% przy tesamorelinie wobec wzrostu o 5,0% przy placebo (P<0,001). IGF-1 wzrosło o 81,0% wobec spadku o 5,0% przy placebo (P<0,001). Trójglicerydy spadły o 50 mg/dL wobec wzrostu o 9 mg/dL przy placebo (P<0,001). Stosunek cholesterolu całkowitego do HDL spadł o 0,31 wobec wzrostu o 0,21 przy placebo.

Działania niepożądane: Ogólna częstość zdarzeń niepożądanych nie różniła się istotnie między grupami, nie zaobserwowano też istotnych różnic w pomiarach glukozy ani insuliny. Więcej pacjentów leczonych tesamoreliną wycofało się z powodu zdarzenia niepożądanego niż pacjentów na placebo (konkretne zdarzenia nie zostały wyszczególnione w raporcie).

Źródła: Falutz et al., N Engl J Med, 2007 (NEJM phase III, 26-week)

Model: Człowiek, 404 dorosłych z HIV na terapii antyretrowirusowej z centralnym nagromadzeniem tłuszczu
Badany w kierunku: Lipodystrofia związana z HIV / nadmiar trzewnego tłuszczu brzusznego (z 6-miesięcznym przedłużeniem dla oceny bezpieczeństwa)
Dawka: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Dawkowanie: raz na dobę
Droga podania: podskórnie
Czas trwania: 12 miesięcy (6-miesięczna faza skuteczności plus 6-miesięczne przedłużenie)

Zmierzone efekty: Po 6 miesiącach VAT spadła o 10,9% (około 21 cm2) wobec 0,6% (około 1 cm2) przy placebo (P<0,0001). U pacjentów, którzy pozostali na leku przez 12 miesięcy, VAT spadła o około 18% (P<0,001). Tłuszcz tułowia, obwód talii oraz stosunek talii do bioder uległy poprawie; IGF-1 wzrosło (P<0,001). Pacjenci przeniesieni z tesamoreliny na placebo szybko ponownie gromadzili VAT, co pokazuje, że efekt nie jest trwały po zaprzestaniu.

Działania niepożądane: Opisano jako dobrze tolerowane. Brak istotnej zmiany parametrów glukozy podczas fazy skuteczności. Streszczenie nie wyszczególniło zdarzeń w miejscu wstrzyknięcia ani zdarzeń stawowych.

Źródła: Falutz et al., J Acquir Immune Defic Syndr, 2010 (12-month with safety extension)

Model: Człowiek, 806 pacjentów z HIV na terapii antyretrowirusowej z nadmiarem tłuszczu brzusznego (543 tesamorelina, 263 placebo)
Badany w kierunku: Lipodystrofia związana z HIV / nadmiar trzewnego tłuszczu brzusznego
Dawka: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Dawkowanie: raz na dobę
Droga podania: podskórnie
Czas trwania: 26-tygodniowa faza podstawowa plus 26-tygodniowe przedłużenie dla oceny bezpieczeństwa (łącznie 52 tygodnie)

Zmierzone efekty: W tygodniu 26 VAT spadła o 24 cm2 przy tesamorelinie wobec wzrostu o 2 cm2 przy placebo (efekt leczenia -15,4%). IGF-1 wzrosło o 108 ng/mL wobec -7 ng/mL przy placebo (P<0,001). Trójglicerydy spadły o 37 mg/dL wobec wzrostu o 6 mg/dL przy placebo. Do tygodnia 52 VAT spadła o około 35 cm2 (-17,5%) u pacjentów kontynuujących leczenie.

Działania niepożądane: Ogólnie dobrze tolerowane, bez klinicznie istotnych różnic w parametrach glukozy w tygodniach 26 i 52. Zdarzenia w miejscu wstrzyknięcia i zdarzenia stawowe nie zostały szczegółowo przedstawione liczbowo w tym raporcie.

Źródła: Falutz et al., J Clin Endocrinol Metab, 2010 (second phase III, 806 patients)

Model: Człowiek, 50 leczonych antyretrowirusowo mężczyzn i kobiet z HIV z nagromadzeniem tłuszczu brzusznego (48 ukończyło); mediana BMI 28,1 (tesamorelina) i 30,1 (placebo) kg/m2
Badany w kierunku: Tłuszcz trzewny oraz tłuszcz wątrobowy (wątrobowy) w HIV
Dawka: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: median BMI was 28-30 kg/m2; weight in kg was not tabulated. Using a representative ~85 kg for this cohort, 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Dawkowanie: raz na dobę
Droga podania: podskórnie
Czas trwania: 6 miesięcy

Zmierzone efekty: VAT spadła o 34 cm2 przy tesamorelinie wobec wzrostu o 8 cm2 przy placebo (efekt netto leczenia -42 cm2, P=0,005). Tłuszcz wątrobowy (procent stosunku lipidów do wody) spadł o medianę 2,0% wobec wzrostu o 0,9% przy placebo (netto -2,9%, P=0,003). Glukoza na czczo przejściowo wzrosła w 2 tygodniu, ale unormowała się do 6 miesiąca.

Działania niepożądane: Brak istotnej różnicy między grupami ogółem. Zasinienie w miejscu wstrzyknięcia 36% wobec 50% przy placebo; rumień 14% wobec 9%; szczypanie 11% wobec 0%. Ból stawów 14% wobec 18% przy placebo; ból mięśni 11% wobec 0%; parestezje 21% wobec 5% przy placebo; hiperglikemia 7% wobec 9% przy placebo.

Źródła: Stanley et al., JAMA, 2014 (liver-fat mechanistic RCT)

Model: Człowiek, 61 pacjentów z HIV z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (frakcja tłuszczu wątrobowego >=5%); 30 tesamorelina, 30 placebo; wyjściowe BMI 30,1 (tesamorelina) i 32,9 (placebo) kg/m2
Badany w kierunku: Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby związana z HIV (NAFLD) / tłuszcz i włóknienie wątroby
Dawka: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: baseline BMI ~30-33 kg/m2; weight in kg was not reported. Using a representative ~90 kg for this higher-BMI cohort, 2 mg / ~90 kg = ~0.022 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Dawkowanie: raz na dobę
Droga podania: podskórnie
Czas trwania: 12-miesięczna faza zaślepiona (plus 6-miesięczna faza otwarta)

Zmierzone efekty: Frakcja tłuszczu wątrobowego spadła o 4,1% bezwzględnie (95% CI -7,6 do -0,7, P=0,018), co stanowi 37% spadek względny od wartości wyjściowej (P=0,016). 35% pacjentów na tesamorelinie osiągnęło frakcję tłuszczu wątrobowego poniżej 5% wobec 4% przy placebo (P=0,0069). Progresja włóknienia wystąpiła u 10,5% na tesamorelinie wobec 37,5% przy placebo (P=0,04).

Działania niepożądane: Więcej miejscowych dolegliwości w miejscu wstrzyknięcia przy tesamorelinie (np. rumień 3 wobec 0, szczypanie 4 wobec 1, inne dolegliwości w miejscu wstrzyknięcia 10 wobec 1; zasinienie 11 wobec 11), żadna nie została uznana za poważną. Hiperglikemia 12 wobec 11; zmiany glukozy i HbA1c były porównywalne między grupami.

Źródła: Stanley et al., Lancet HIV, 2019 (NAFLD RCT)

Model: Zwierzęta / przedkliniczne: świnie, szczury i psy (farmakologia i toksykologia niekliniczna)
Badany w kierunku: Profilowanie farmakologii i bezpieczeństwa analogu GHRH TH9507 (tesamorelina); stymulacja GH/IGF-1
Dawka: Up to 600 microg/kg (0.6 mg/kg), given directly per kg body weight
Dawkowanie: pojedyncze i powtarzane codzienne wstrzyknięcia (badania toksyczności subchronicznej)
Droga podania: dożylnie i podskórnie
Czas trwania: do 4 miesięcy w badaniach toksyczności subchronicznej

Zmierzone efekty: Hormon wzrostu w osoczu oraz IGF-1 wzrosły znacząco u świń, szczurów i psów. Istotny, lecz niezależny od dawki wzrost przyrostu masy ciała wystąpił równolegle z odpowiedzią biomarkerów. Okres półtrwania eliminacji u psów wynosił od około 21 do 45 minut.

Działania niepożądane: Przy utrzymującej się ponadfizjologicznej ekspozycji na GH/IGF-1 psy wykazywały odwracalne niekorzystne wyniki: zmiany w wątrobie i nerkach, niedokrwistość, przesunięcia w chemii klinicznej oraz wpływ na masę narządów. Przypisano je nasilonej farmakologii (wysokie GH/IGF-1), a nie bezpośredniej toksyczności.

Źródła: Ferdinandi et al., Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2007 (preclinical, 600 ug/kg)

Jak solidne są dane

Mocna dla jednego wąskiego zastosowania, słaba dla wszystkiego innego. Baza dowodów u ludzi jest niezwykle solidna jak na peptyd: liczne randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badania (Falutz NEJM 2007 z 412 pacjentami, Falutz JCEM 2010 z 806 pacjentami, a także mechanistyczne badania RCT zespołu Stanley) oraz ustalony, zatwierdzony przez regulatora protokół dawkowania u ludzi wynoszący 2 mg podskórnie raz na dobę (FDA Egrifta, 2010). To jest realny protokół u ludzi, w przeciwieństwie do większości peptydów badawczych. Ważne zastrzeżenie jest takie, że każde z tych badań dotyczyło pacjentów z HIV z nagromadzeniem tłuszczu związanym z terapią antyretrowirusową; NIE ma dowodów z badań u zdrowych dorosłych, w ogólnej otyłości ani dla zastosowania kulturystycznego/przeciwstarzeniowego, więc jakiekolwiek użycie poza tłuszczem związanym z HIV jest niezbadane i poza wskazaniami. Badania III fazy (Falutz 2007/2010) były finansowane przez producenta (Theratechnics/EMD Serono), co stanowi wyraźny interes sponsorski; badania Stanley JAMA 2014 oraz Lancet HIV 2019 były w dużej mierze finansowane przez NIH i bardziej niezależne. Zastrzeżenie dotyczące przeliczenia dawki: żadna z tych prac nie podawała masy ciała uczestników w kilogramach, a jedynie BMI (mediana mniej więcej 28-33 kg/m2), więc wartości na kg podane tutaj (~0,02 mg/kg/dobę) są szacunkami wyprowadzonymi z reprezentatywnej masy ~85-90 kg dla tych przeważająco męskich kohort i należy je odczytywać jako przybliżone, a nie jako wartość, którą same prace podały. Spójne zmierzone sygnały w różnych badaniach: tłuszcz trzewny w dół o ~15-18%, tłuszcz wątrobowy w dół o ~37%, IGF-1 znacząco w górę, trójglicerydy w dół. Powtarzające się działania niepożądane: reakcje w miejscu wstrzyknięcia, ból stawów/ból mięśni, parestezje oraz przejściowe lub graniczne wzrosty glukozy (wzrosty IGF-1 i dryf glukozy są przewidywalnymi konsekwencjami podniesienia GH). Korzyści ulegają odwróceniu po zaprzestaniu. Przedkliniczna praca Ferdinandi 2007 dotyczy wyłącznie zwierząt i wykazała odwracalne zmiany w wątrobie/nerkach/niedokrwistość u psów przy utrzymującej się wysokiej ekspozycji na GH/IGF-1. Nic z tego nie jest obietnicą terapeutyczną; jest to podsumowanie tego, co zmierzyły badania.

Źródła

Dane z badań, wyłącznie do celów badawczych. Brak ustalonego protokołu dla ludzi.