Peptídeos para a gestão do peso: Retatrutida, Cagrilintida & AOD-9604
Visão científica dos peptídeos de gestão do peso: Retatrutida, Cagrilintida e AOD-9604, com mecanismos, dados de estudos e contexto de investigação.
A investigação sobre a gestão do peso inclui agora diversas estratégias peptídicas com alvos biológicos diferentes. Os agentes estabelecidos com base em GLP-1, como a semaglutida e a tirzepatida, fornecem os pontos de referência clínicos, enquanto candidatos mais recentes como a retatrutida e a cagrilintida alargam o campo de formas diferentes. O AOD-9604 é discutido separadamente porque não pertence à classe das incretinas.
Este artigo compara três peptídeos de investigação na categoria: Retatrutide, Cagrilintide e AOD-9604, com enfoque no mecanismo, dados humanos publicados e contexto de desenvolvimento atual.
Três ângulos de investigação na gestão do peso
A atual investigação peptídica na regulação do peso pode ser agrupada em três abordagens amplas:
O agonismo triplo de receptores combina a sinalização incretina relacionada com o apetite com a atividade do receptor do glucagon. A retatrutida é o principal exemplo neste grupo.
A sinalização baseada na amilina aborda a saciedade através de vias que diferem do GLP-1 e do GIP. A cagrilintida é estudada principalmente como parte da combinação CagriSema com semaglutida, embora existam também dados de monoterapia.
A investigação de lipólise não incretina inclui compostos como AOD-9604, um fragmento de hormona de crescimento modificado estudado por efeitos metabólicos fora do quadro clássico das incretinas.
Retatrutida - Agonista triplo de receptores
Retatrutide (LY-3437943) é um agonista triplo dos receptores GLP-1/GIP/glucagon desenvolvido pela Eli Lilly. É estudado como um peptídeo metabólico que combina a redução da ingestão de energia com efeitos relacionados com o glucagon no gasto energético e no metabolismo da gordura hepática.
Primeiro péptido de tripla ação para gestão do peso, visando três recetores em simultâneo: GLP-1, GIP e glucagon. Resultados excecionais em ensaios de Fase 2 - até 24% de redução de peso. O péptido metabólico mais avançado disponível.
Por que três receptores?
A semaglutida e a tirzepatida fornecem referências clínicas úteis para esta classe. No STEP 1, a semaglutida produziu uma redução média do peso corporal de 14,9% após 68 semanas. No SURMOUNT-1, a tirzepatida atingiu 20,9% às 72 semanas no grupo de dose mais elevada. A retatrutida acrescenta o agonismo do receptor do glucagon ao quadro GLP-1/GIP que a tirzepatida já havia estabelecido.
O componente GLP-1 contribui para a redução do apetite, o esvaziamento gástrico mais lento e a secreção de insulina dependente da glicose.
Acredita-se que o componente GIP contribua para o controlo glicémico e possa afetar a composição corporal, embora a contribuição exata continue a ser uma área ativa de investigação.
O componente glucagon é relevante porque pode aumentar o gasto energético e influenciar o manuseamento hepático da gordura. Esta é uma das razões pelas quais a retatrutida é estudada não só para a obesidade, mas também para a doença hepática metabólica.
Dados de Fase II: Retatrutida
No grupo de dose mais elevada do ensaio de obesidade de Fase II da Lilly, a redução média do peso corporal atingiu aproximadamente 24,2% às 48 semanas. Este continua a ser um resultado notável de Fase II, mas deve ser interpretado como dados de ensaio de estádio médio em vez de um teto estável a longo prazo para o campo.
Redução da gordura hepática
Num estudo de Fase II em adultos obesos com MASLD, a retatrutida reduziu substancialmente o teor de gordura hepática, com reduções relativas médias reportadas até 82,4% nos grupos tratados. No mesmo estudo, até 86% dos participantes num grupo de dose atingiram um nível de gordura hepática abaixo de 5%, que é um ponto final separado da redução relativa média. Estes resultados apoiam o contínuo interesse pela retatrutida na investigação metabólica centrada no fígado, mas não substituem a confirmação de Fase III.
Estado do estudo
A retatrutida encontra-se em Fase III de desenvolvimento clínico. Os principais dados de perda de peso mais frequentemente citados ainda provêm de estudos de Fase II, por isso a interpretação atual deve distinguir claramente entre os dados de eficácia publicados de estádio médio e os ensaios confirmatórios em curso.
AOD-9604 - Fragmento GH na investigação metabólica
AOD-9604 é um fragmento modificado da hormona de crescimento humana correspondente aos aminoácidos 176 a 191. É habitualmente discutido como um peptídeo de investigação não incretina porque os seus efeitos metabólicos propostos diferem dos mecanismos centrados no apetite dos compostos baseados em GLP-1, GIP ou amilina.
Fragmento modificado de hGH (177-191) estudado para investigação do metabolismo de gorduras e lipólise. Interage com recetores beta-3 adrenérgicos sem efeitos de crescimento.
Mecanismo
A literatura pré-clínica descreveu o AOD-9604 como um peptídeo que retém algumas propriedades lipolíticas e anti-lipogénicas associadas à região C-terminal da hormona de crescimento sem atuar como o hGH de comprimento total através do eixo clássico do receptor da hormona de crescimento. Por esta razão, é mais preciso descrever o AOD-9604 como um fragmento derivado do GH com um perfil experimental distinto, não como um simples proxy para a sinalização completa da hormona de crescimento.
Ao contrário dos compostos baseados em GLP-1, o AOD-9604 não é estudado principalmente para a supressão do apetite, o esvaziamento gástrico retardado ou os efeitos glucósicos mediados por incretinas. O interesse de investigação é mais restrito e centra-se na questão de saber se a biologia do fragmento GH pode influenciar o metabolismo da gordura sem os típicos efeitos promotores do crescimento.
Perfil de investigação AOD-9604
A maior parte das evidências para o AOD-9604 provêm de estudos pré-clínicos. Os estudos em humanos sugeriram geralmente um perfil de segurança favorável, mas a eficácia clínica para uma perda de peso significativa foi limitada ou inconsistente. As afirmações sobre uma clara redução da massa gorda sem efeitos endócrinos mais amplos devem, portanto, ser formuladas com cautela e não ser tratadas como resultados clínicos estabelecidos.
Contexto de investigação
O AOD-9604 pertence a uma linha mecanisticamente separada de investigação metabólica. Pode ser útil quando uma questão de investigação visa comparar vias impulsionadas pelo apetite com abordagens não incretinas ao metabolismo da gordura, mas a base de evidências humanas é muito mais escassa do que para os compostos relacionados com GLP-1, GIP ou amilina.
Cagrilintida e a via da amilina
A cagrilintida acrescenta um terceiro ângulo de investigação na gestão do peso. É um análogo de longa ação no campo da amilina e é descrita na literatura atual como um dual agonista do receptor da amilina e da calcitonina. A amilina é cossecretada com a insulina pelas células beta pancreáticas e contribui para a sinalização de saciedade e o esvaziamento gástrico através de vias distintas do agonismo clássico do GLP-1 e GIP.
Primeiro péptido de tripla ação para gestão do peso, visando três recetores em simultâneo: GLP-1, GIP e glucagon. Resultados excecionais em ensaios de Fase 2 - até 24% de redução de peso. O péptido metabólico mais avançado disponível.
Um agonista duplo dos recetores GIP e GLP-1, pioneiro na sua classe, e um dos compostos mais amplamente estudados na investigação metabólica e de regulação do peso atual. Fornecido como péptido de investigação liofilizado, com certificado de análise por lote, destinado apenas a utilização laboratorial e in vitro.
Investigação de combinação: CagriSema
O programa clínico mais avançado nesta área é CagriSema, a combinação de cagrilintida e semaglutida. No REDEFINE 1, a combinação produziu uma maior redução média do peso do que qualquer um dos componentes isoladamente, o que apoia a ideia de que a sinalização da via da amilina pode complementar a terapia baseada em GLP-1.
Monoterapia vs. estado da combinação
A cagrilintida deve ser distinguida de CagriSema nas discussões sobre o estado. O programa de combinação avançou para a Fase III, enquanto as referências a "Fase III" não devem ser lidas como uma declaração geral sobre a monoterapia com cagrilintida de forma isolada.
Comparação dos mecanismos de ação
- Retatrutida
- Agonista triplo de receptores
- AOD-9604
- Fragmento derivado do GH
- Cagrilintida
- Análogo da via amilina
- Retatrutida
- GLP-1 + GIP + Glucagon
- AOD-9604
- Via metabólica do fragmento GH em estudo
- Cagrilintida
- Atividade do receptor amilina + calcitonina
- Retatrutida
- Sim
- AOD-9604
- Não estabelecido como efeito primário
- Cagrilintida
- Sim
- Retatrutida
- Provavelmente aumentado via componente glucagon
- AOD-9604
- Não claro em humanos
- Cagrilintida
- Não é mecanismo primário
- Retatrutida
- Contribuição metabólica indireta
- AOD-9604
- Enfoque central da investigação
- Cagrilintida
- Não
- Retatrutida
- Efeitos incretinos dependentes da glicose
- AOD-9604
- Não é mecanismo primário
- Cagrilintida
- Relacionado com a saciedade, efeitos metabólicos indiretos
- Retatrutida
- Fase III
- AOD-9604
- Pré-clínico mais estudos humanos limitados
- Cagrilintida
- Programa de combinação em Fase III (CagriSema)
Orientação por objetivo de investigação
Agonismo triplo de receptores e investigação metabólica ampla
Investigação da via amilina e estratégias de combinação GLP-1
Investigação metabólica não incretina e centrada na lipólise
Perguntas frequentes
Investigação em Portugal
Para investigadores em Portugal, a aquisição de péptidos para investigação enquadra-se numa combinação de legislação nacional e europeia.
- Autoridade competente
- INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde) sob supervisão europeia da EMA
- IVA
- IVA português de 23% incluído no preço
- Prazo de entrega em Portugal continental
- 3 a 5 dias úteis a partir do nosso armazém da UE; ilhas dos Açores e Madeira podem exigir prazo adicional
Os péptidos comercializados para fins de investigação não são regulados como medicamentos pelo Decreto-Lei n.º 176/2006 desde que não sejam feitas afirmações terapêuticas dirigidas ao consumidor final e a venda se limite ao uso laboratorial. O INFARMED concentra a sua fiscalização principalmente no mercado paralelo de análogos de GLP-1 para perda de peso, não em vendas de pequeno volume entre laboratórios exclusivamente para fins científicos. Os Açores e a Madeira encontram-se fora do território aduaneiro comum e podem gerar custos adicionais de desalfandegamento. Cada lote é identificado pelo nosso sistema de cores em vez de números de série, e o certificado de análise (CoA) do fabricante é facultado a pedido.