A investigação em linguagem simples

AOD-9604

O que é

AOD-9604 e um fragmento sintetico e estabilizado da extremidade C-terminal da hormona de crescimento humana (Tyr-hGH 177-191, tambem designado por "dominio lipolitico"), concebido para copiar o efeito de queima de gordura da hormona de crescimento sem aumentar a IGF-1 nem a atividade promotora do crescimento ou pro-diabetica. Foi estudado sobretudo como agente anti-obesidade (estimulando a decomposicao da gordura / lipolise) e, mais recentemente e a uma escala muito menor, como injecao para reparacao da cartilagem articular. Honestidade importante desde ja: os maiores ensaios em humanos para obesidade, incluindo o estudo central de Fase 2b com 24 semanas, NAO demonstraram perda de peso clinicamente significativa face ao placebo, e o programa do farmaco foi descontinuado.

Como foi usado nos estudos

Modelo: Rato (ratos Zucker obesos)
Estudado para: Obesidade / lipolise e ganho de peso corporal
Dose: 0.5 mg/kg/day (published as 500 micrograms/kg body weight per day)
Posologia: Uma vez por dia
Via de administração: Oral
Duração: 19 dias

Efeitos medidos: O ganho de peso corporal foi reduzido em mais de 50 por cento face ao controlo (15.8 +/- 0.6 g ganhos vs 35.6 +/- 0.8 g nos controlos). O tecido adiposo apresentou maior atividade lipolitica. O teste de clamp euglicemico nao mostrou efeito adverso na sensibilidade a insulina.

Efeitos secundários: Nenhum efeito adverso relatado neste estudo; especificamente, sem comprometimento da sensibilidade a insulina

Fontes: Ng FM, Sun J, Sharma L, Libinaka R, Jiang WJ, Gianello R. Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Horm Res. 2000;53(6):274-8.

Modelo: Ratinho (geneticamente obesos ob/ob e magros C57BL/6J)
Estudado para: Obesidade: peso corporal, oxidacao de gordura e lipolise
Dose: Per-kg dose not stated in the abstract; delivered continuously by implanted mini-osmotic pump over the treatment period. Population: obese ob/ob mice and lean controls.
Posologia: Infusao continua via mini-bomba osmotica
Via de administração: Subcutanea (bomba osmotica implantada)
Duração: 14 dias

Efeitos medidos: O AOD9604 reduziu significativamente o ganho de peso corporal em ratinhos obesos. Isto foi acompanhado por aumento da oxidacao de gordura in vivo e aumento dos niveis plasmaticos de glicerol (um marcador de lipolise). Ao contrario da hGH de comprimento completo, o AOD9604 nao causou hiperglicemia nem reduziu a secrecao de insulina. O resumo relata achados direcionais sem valores numericos por grupo.

Efeitos secundários: Nenhum acontecimento adverso relatado neste estudo; notavelmente sem hiperglicemia e sem queda da secrecao de insulina (ao contrario da hGH)

Fontes: Heffernan MA, Thorburn AW, Fam B, Summers R, Conway-Campbell B, Waters MJ, Ng FM. Increase of fat oxidation and weight loss in obese mice caused by chronic treatment with human growth hormone or a modified C-terminal fragment. Int J Obes Relat Metab Disord. 2001;25(10):1442-9.

Modelo: Ratinho (ratinhos obesos e ratinhos knockout do recetor adrenergico beta-3)
Estudado para: Mecanismo do metabolismo lipidico: papel do recetor adrenergico beta-3
Dose: Per-kg dose not stated in the abstract. Population: obese mice plus beta(3)-adrenergic receptor knockout mice used to probe the mechanism.
Posologia: Injecao diaria (administracao cronica)
Via de administração: Intraperitoneal
Duração: 14 dias

Efeitos medidos: O AOD9604 reduziu o peso corporal e a gordura corporal em ratinhos obesos e aumentou a expressao de RNA do recetor adrenergico beta(3) (beta3-AR). Em ratinhos knockout beta3-AR, os efeitos cronicos de perda de peso e de aumento da lipolise foram perdidos, indicando que o efeito cronico atua atraves da via beta3-AR. O gasto energetico agudo e a oxidacao de gordura ainda podiam aumentar nos knockouts. O resumo fornece direcoes qualitativas, nao numeros por grupo.

Efeitos secundários: Nenhum acontecimento adverso relatado neste estudo

Fontes: Heffernan M, Summers RJ, Thorburn A, Ogru E, Gianello R, Jiang WJ, Ng FM. The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology. 2001;142(12):5182-9.

Modelo: Coelho (branco da Nova Zelandia, n=32; osteoartrite do joelho induzida por colagenase)
Estudado para: Osteoartrite do joelho / reparacao da cartilagem
Dose: 0.25 mg per knee per injection (absolute per-joint dose; body-weight-normalized dose not reported)
Posologia: Injecao intra-articular semanal, com ou sem acido hialuronico, durante varias semanas
Via de administração: Injecao intra-articular (guiada por ecografia)
Duração: Tratamento ao longo de aproximadamente 4 a 7 semanas; avaliacao as 8 semanas apos a inducao da OA

Efeitos medidos: As pontuacoes de lesao da cartilagem, morfologicas macroscopicas e histopatologicas, foram significativamente piores no grupo da solucao salina do que nos grupos AOD9604, acido hialuronico e AOD9604+acido hialuronico. A combinacao de AOD9604 com acido hialuronico deu as melhores (mais baixas) pontuacoes de lesao e o periodo de claudicacao mais curto, indicando regeneracao da cartilagem reforcada face a solucao salina.

Efeitos secundários: Nenhum acontecimento adverso relatado neste estudo

Fontes: Kwon DR, Park GY. Effect of Intra-articular Injection of AOD9604 with or without Hyaluronic Acid in Rabbit Osteoarthritis Model. Ann Clin Lab Sci. 2015 Summer;45(4):426-32.

Modelo: In vitro (incubacoes de soro e urina humanos; espetrometria de massa)
Estudado para: Detecao antidoping e estabilidade metabolica (o AOD9604 e proibido pela WADA)
Dose: In vitro analytical study; AOD9604 spiked into serum/urine. Reported assay limit of detection 50 pg/mL in urine (not a per-kg therapeutic dose).
Posologia: Incubacao unica in vitro, nao um regime de dosagem
Via de administração: In vitro
Duração: Incubacao laboratorial (nao uma duracao in vivo)

Efeitos medidos: Foram identificados seis metabolitos candidatos. Um metabolito (sequencia peptidica CRSVEGSCG) foi significativamente mais estavel do que o peptido original ou outros metabolitos, tornando-o um marcador util para alargar a janela de detecao no controlo do doping. Estabeleceu-se um metodo de extracao em fase solida com um limite de detecao na urina de 50 pg/mL.

Efeitos secundários: Nao aplicavel (estudo analitico in vitro; sem sujeitos vivos)

Fontes: Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, Cox JE, Eichner D. Detection and in vitro metabolism of AOD9604. Drug Test Anal. 2015;7(1):31-8.

Quão sólidos são os dados

A qualidade da evidencia e mista e os dados de eficacia em humanos sao negativos. A evidencia mais forte de PERDA DE PESO existe apenas em roedores (Ng 2000, ratos Zucker obesos; Heffernan 2001 x2, ratinhos obesos/knockout) e tem cerca de 25 anos, sendo que os resumos dos estudos em ratinhos apresentam apenas resultados direcionais, nao valores numericos por grupo, e nao indicam a dose por kg (apenas o estudo oral nos ratos Zucker tem uma dose publicada e clara de 0.5 mg/kg/dia). Os tres estudos em roedores partilham um grupo de autores australiano sobreposto (Ng e colegas, a equipa por detras do programa comercial), pelo que nao constituem replicacoes independentes. A evidencia em humanos e o ponto-chave de honestidade. O AOD-9604 foi avaliado em seis ensaios financiados pela empresa Metabolic Pharmaceuticals (cerca de 900 participantes no total). O ensaio central foi um estudo de Fase 2b com 24 semanas, aleatorizado, em dupla ocultacao e controlado por placebo, em 502 adultos obesos (METAOD006; oral 0.25, 0.5 ou 1 mg/dia). NAO produziu perda de peso clinicamente significativa face ao placebo, e um estudo de Fase 2b com 12 semanas em 300 participantes (METAOD005; 1 a 30 mg/dia) tambem nao conseguiu um efeito robusto e significativo de perda de gordura, apos o que o desenvolvimento foi descontinuado (por volta de 2007). Um resumo anterior, divulgado pela empresa, destacava um grupo de 1 mg que perdeu cerca de 2.6 a 2.8 kg face a cerca de 0.8 kg com placebo ao longo de 12 semanas, mas isto nao se confirmou como resultado clinicamente significativo no ensaio central, maior e mais longo. RESSALVA CRITICA: estes ensaios em humanos NAO estao indexados no PubMed (publicados como material de conferencia e na nao indexada Journal of Endocrinology and Metabolism, Stier et al. 2013, autores ligados ao patrocinador), pelo que nao puderam ser citados aqui com um PMID verificado. O proprio artigo de Stier era um resumo de SEGURANCA, nao um artigo de eficacia, e relatava o AOD-9604 como bem tolerado, sem aumento da IGF-1, sem agravamento da glicose/insulina e sem anticorpos anti-farmaco; a literatura sobre doping/detecao e apenas in vitro. A evidencia para a osteoartrite e um unico estudo pequeno em coelhos (n=32) e nao aborda de todo a perda de peso. Conclusao: a eficacia anti-obesidade em humanos e essencialmente negativa, os sinais positivos sao em animais/in vitro e em grande parte de um unico grupo ligado ao patrocinador, e o AOD-9604 e uma substancia proibida pela WADA.

Fontes

Dados de estudos, apenas para investigação. Não existe protocolo humano estabelecido.