CJC-1295 - Referência de estudos

O que é

O CJC-1295 e um analogo sintetico de 30 aminoacidos da hormona libertadora de hormona de crescimento (o fragmento ativo hGRH/GRF 1-29). Liga-se ao recetor hipofisario de GHRH e faz a glandula libertar hormona de crescimento (GH), que por sua vez aumenta o fator de crescimento semelhante a insulina 1 (IGF-1). Quatro substituicoes de aminoacidos protegem-no da enzima dipeptidil-peptidase-4, pelo que dura mais tempo do que a GHRH natural. Existem duas formas distintas que nao devem ser confundidas. (1) O CJC-1295 COM DAC possui um complexo de afinidade ao farmaco (um grupo maleimidopropionilo) que se fixa covalentemente a um tiol livre na albumina serica circulante apos a injecao. Isto prolonga a sua semivida plasmatica de minutos para cerca de 6 a 8 dias, proporcionando uma estimulacao de fundo de GH sustentada e nao pulsatil, e uma dosagem ao estilo de uma vez por semana. Esta e a forma utilizada nos estudos publicados de Teichman, Ionescu/Frohman e Alba e no trabalho fundacional em ratos de Jette. (2) O CJC-1295 SEM DAC e a mesma sequencia GRF 1-29 modificada, mas sem ancora a albumina, pelo que atua de forma curta (minutos a cerca de 30 minutos), comportando-se como a sermorelina e produzindo um unico pulso de GH. Nao existe nenhum ensaio clinico controlado publicado em humanos que isole a forma sem DAC; toda a evidencia em humanos apresentada abaixo refere-se a versao com DAC. O CJC-1295 nao e um farmaco aprovado, nao tem dosagem terapeutica humana estabelecida e e vendido apenas para investigacao laboratorial. A WADA proibe-o no desporto.

Como foi usado nos estudos

Modelo: Ensaio de farmacologia humana de Fase 1 em adultos saudaveis (idades de 21 a 61 anos); dois estudos sequenciais, dose unica ascendente e depois dosagem multipla semanal/quinzenal
Estudado para: Testado como secretagogo de acao prolongada de GH/IGF-1: poderia o analogo de GHRH ancorado por DAC produzir aumentos sustentados de GH e IGF-1 em pessoas saudaveis, e seria tolerado
Dose: 0.03 to 0.06 mg/kg (30 or 60 microg/kg, the tolerability levels reported); the trial used four ascending single doses and the full set is not given in the abstract. Reported per kg in the paper, so no body-weight conversion was needed
Posologia: Doses unicas ascendentes no estudo 1; depois 2 ou 3 doses repetidas administradas semanalmente ou a cada duas semanas no estudo 2
Via de administração: Injecao subcutanea
Duração: Janelas de seguimento de 28 e 49 dias ao longo dos dois estudos

Efeitos medidos: A dose unica aumentou a GH plasmatica media 2 a 10 vezes durante 6 dias ou mais e o IGF-1 medio 1,5 a 3 vezes durante 9 a 11 dias. A semivida estimada do CJC-1295 foi de 5,8 a 8,1 dias. Com dosagem repetida, o IGF-1 medio manteve-se acima do valor basal ate 28 dias. Os efeitos foram dependentes da dose

Efeitos secundários: Nao foram relatadas reacoes adversas graves; o composto foi descrito como seguro e relativamente bem tolerado

Fontes: Teichman SL, Neale A, Lawrence B, Gagnon C, Castaigne JP, Frohman LA. Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):799-805.

Modelo: Estudo em humanos em homens saudaveis com idades entre 20 e 40 anos, com colheita de sangue noturna (12 horas) em intervalos de 20 minutos para mapear o padrao de pulsos de GH
Estudado para: Testou se a estimulacao de fundo continua da forma de acao prolongada com DAC elimina o padrao pulsatil (em forma de pulso) normal de libertacao de GH
Dose: 0.06 to 0.09 mg/kg (reported directly per kilogram as 60 or 90 microg/kg). Basis: dose was published per-kg, so no body-weight conversion was needed
Posologia: Injecao unica; colheita realizada cerca de 1 semana depois
Via de administração: Injecao subcutanea
Duração: Uma semana entre a dose e a sessao de colheita noturna

Efeitos medidos: A pulsatilidade da GH foi preservada: a frequencia dos pulsos e a magnitude dos pulsos mantiveram-se inalteradas. A GH no vale (entre pulsos) aumentou 7,5 vezes (P inferior a 0,0001), a GH media total aumentou 46% (P inferior a 0,01) e o IGF-1 aumentou 45% (P inferior a 0,001). Assim, a GH adicional resultou de um valor basal mais elevado, e nao de pulsos alterados

Efeitos secundários: Nao foram relatados eventos adversos no resumo deste estudo

Fontes: Ionescu M, Frohman LA. Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):4792-7.

Modelo: Ratinho com knockout de GHRH (GHRHKO, fundo C57BL), animais sem a sua propria GHRH; o tratamento foi iniciado com 1 semana de idade e prolongou-se durante 5 semanas
Estudado para: Testou se a forma com DAC poderia restaurar o crescimento normal em ratinhos que nao conseguem produzir GHRH, e como a frequencia de dosagem afetava o resultado
Dose: 2 microg of CJC-1295 per mouse per injection (flat per-animal dose). Basis: the paper reports a fixed amount per mouse and does not state the animals' body weight, so a per-kg figure cannot be given without inventing a weight, which is not done here
Posologia: Tres grupos com dosagem a intervalos de cada 24 h, cada 48 h ou cada 72 h
Via de administração: Injecao subcutanea
Duração: 5 semanas

Efeitos medidos: A dosagem a cada 24 h produziu peso e comprimento corporais normais. A dosagem a cada 48 h e a cada 72 h deu maior peso e comprimento corporais do que o placebo, mas nao normalizou totalmente o crescimento. O comprimento do femur e da tibia manteve-se normal nos grupos de 24 h e 48 h. A massa magra relativa e a gordura subcutanea foram normais em todos os grupos tratados. O tratamento aumentou o RNA hipofisario total e o mRNA de GH, consistente com a proliferacao de somatotrofos (celulas de GH)

Efeitos secundários: Nao foram relatados eventos adversos no resumo deste estudo

Fontes: Alba M, Fintini D, Sagazio A, Lawrence B, Castaigne JP, Frohman LA, Salvatori R. Once-daily administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH knockout mouse. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;291(6):E1290-4.

Quão sólidos são os dados

Avaliacao honesta: a evidencia em humanos para o CJC-1295 e escassa e de fase inicial. Existem apenas dois pequenos estudos de Fase 1 em humanos, ambos para a forma com DAC (de acao prolongada), ambos parcialmente da autoria do desenvolvedor ConjuChem e do seu colaborador L.A. Frohman, ambos publicados em 2006, e nenhum foi um grande ensaio de eficacia. Mediram parametros farmacologicos (GH, IGF-1, padrao de pulsos, semivida), nao beneficio clinico, e relataram apenas seguranca a curto prazo em voluntarios saudaveis. O estudo em ratinhos de Alba e o estudo em ratos de Jette sao trabalho pre-clinico mecanistico, tambem ligados ao desenvolvedor. Nao existem dados de seguranca a longo prazo em humanos, nao existe dose humana aprovada, e o perfil de acao prolongada com DAC (elevacao de GH sustentada e nao pulsatil) e biologicamente diferente do padrao pulsatil normal do corpo, o que constitui uma preocupacao teorica de seguranca que nao foi estudada a longo prazo em humanos. Uma advertencia separada: um programa clinico inicial abortado (uma formulacao relacionada de CJC-1295, o CJC-1293) tera alegadamente registado mortes em ensaios, embora isso nao esteja documentado nestes registos revistos por pares e nao seja aqui incluido. Distincao importante: essencialmente todos os dados publicados referem-se ao CJC-1295 COM DAC; a forma sem DAC (GRF 1-29 modificada) nao tem nenhum ensaio clinico controlado em humanos dedicado e e inferida a partir da farmacologia da classe da sermorelina. Os dois valores de dose em humanos sao limpos (os artigos relatam diretamente em microg/kg, pelo que nao foi necessaria nenhuma conversao ou pressuposto de peso corporal). A dose em ratinhos e um valor fixo de 2 microg por animal e nao pode ser convertida para por kg porque o artigo nao indica o peso corporal; e relatada tal como foi publicada, em vez de adivinhada. Conclusao: ha um sinal real e verificavel de que o CJC-1295 aumenta a GH e o IGF-1 em humanos e animais, mas a base de evidencia e pequena, antiga, conduzida pelo desenvolvedor, de curto prazo e nao constitui base para qualquer alegacao de saude.