A investigação em linguagem simples

Ipamorelin

O que é

A ipamorelina e um pentapeptido sintetico (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2) que ativa seletivamente o recetor da grelina (GHS-R1a) para desencadear a libertacao pulsatil de hormona de crescimento (GH) a partir da hipofise. E estudada sobretudo como secretagogo seletivo de GH e foi testada em humanos como mimetico da grelina para acelerar a recuperacao intestinal apos cirurgia ao intestino.

Como foi usado nos estudos

Modelo: Rato (anestesiado) e suino consciente; tambem celulas hipofisarias de rato in vitro
Estudado para: Farmacologia da libertacao de GH e seletividade do recetor (o estudo fundador de caracterizacao)
Dose: Rat GH-release ED50 about 80 nmol/kg (roughly 0.057 mg/kg at MW 711.9). Swine GH-release ED50 about 2.3 nmol/kg (roughly 0.0016 mg/kg, i.e. about 1.6 ug/kg). In vitro EC50 1.3 nmol/L
Posologia: Doses unicas em bolus intravenoso ao longo de um intervalo de dose-resposta
Via de administração: Intravenosa (in vivo); cultura celular (in vitro)
Duração: Farmacologia aguda de dose unica

Efeitos medidos: Libertacao de GH dependente da dose. Nos ratos, GH maxima de cerca de 1545 ng/mL; nos suinos, GH maxima de cerca de 65 ng/mL. In vitro, libertacao maxima de GH de cerca de 85 por cento da referencia. Altamente seletiva: mesmo em doses mais de 200 vezes superiores ao ED50 para GH, a ipamorelina nao elevou a ACTH nem o cortisol acima dos niveis estimulados por GHRH, e nao alterou a FSH, LH, prolactina ou TSH, ao contrario do GHRP-6 e do GHRP-2

Efeitos secundários: Nao foram reportados eventos adversos neste estudo (a seletividade foi o principal achado: sem elevacao de ACTH/cortisol/prolactina)

Fontes: Raun K, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552-561.

Modelo: Humano, adultos submetidos a resseccao do intestino delgado/grosso por via aberta ou laparoscopica
Estudado para: Ileo pos-operatorio (ensaio clinico de prova de conceito de fase 2, aleatorizado, em dupla ocultacao, controlado por placebo); LARGAMENTE NEGATIVO
Dose: 0.03 mg/kg per dose (already weight-based; mean/median patient body weight was not reported in the abstract, so no kg figure is needed beyond the per-kg dose itself)
Posologia: Duas vezes ao dia
Via de administração: Infusao intravenosa
Duração: Do dia 1 pos-operatorio ate ao dia 7 ou a alta hospitalar

Efeitos medidos: NAO atingiu o seu objetivo primario. O tempo mediano desde a primeira dose ate tolerar uma refeicao solida padronizada foi de 25.3 h com a ipamorelina vs 32.6 h com o placebo, p = 0.15 (nao estatisticamente significativo). 117 inscritos, 114 nas analises de seguranca e de intencao de tratar modificada

Efeitos secundários: Eventos adversos emergentes do tratamento em 87.5 por cento dos doentes com ipamorelina vs 94.8 por cento com placebo (sem excesso face ao placebo); nauseas e vomitos estiveram entre os eventos registados

Fontes: Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD. Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. Int J Colorectal Dis. 2014;29(12):1527-1534.

Modelo: Rato, macho Sprague-Dawley (modelo pre-clinico de ileo pos-operatorio)
Estudado para: Ileo pos-operatorio (o modelo animal que apoiou o ensaio humano posterior)
Dose: 0.01 to 1 mg/kg (range tested); effects at 0.1 to 1 mg/kg
Posologia: Bolus IV unico, ou administracao repetitiva de quatro doses diarias com intervalos de 3 horas ao longo de 2 dias
Via de administração: Bolus intravenoso
Duração: Dose unica, ou 2 dias para a administracao repetitiva (monitorizacao de 48 h)

Efeitos medidos: Uma dose unica de 1 mg/kg encurtou o tempo ate ao primeiro movimento intestinal apos laparotomia com manipulacao intestinal, sem alterar a producao total de fezes. A administracao repetitiva (0.1 a 1 mg/kg) aumentou significativamente a producao cumulativa de pellets fecais, a ingestao de alimentos e o ganho de peso corporal

Efeitos secundários: Nao foram reportados eventos adversos neste estudo

Fontes: Venkova K, Mann W, Nelson R, Greenwood-Van Meerveld B. Efficacy of ipamorelin, a novel ghrelin mimetic, in a rodent model of postoperative ileus. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329(3):1110-1116.

Modelo: Rato, femea Wistar, 8 meses de idade
Estudado para: Perda de formacao ossea induzida por glucocorticoides (modelo de osteoporose)
Dose: 100 ug/kg (0.1 mg/kg) per dose
Posologia: Tres vezes ao dia
Via de administração: Injecao subcutanea
Duração: 3 meses

Efeitos medidos: Cotratamento com metilprednisolona (9 mg/kg/dia): a adicao de ipamorelina aumentou a taxa de formacao ossea periosteal cerca de quatro vezes em comparacao com o glucocorticoide isolado, e melhorou a tensao tetanica maxima dos musculos da barriga da perna. Grupos de 8 ratos cada (controlo, glucocorticoide, ipamorelina, combinacao)

Efeitos secundários: Nao foram reportados eventos adversos neste estudo

Fontes: Andersen NB, Malmlof K, Johansen PB, Andreassen TT, Ortoft G, Oxlund H. The growth hormone secretagogue ipamorelin counteracts glucocorticoid-induced decrease in bone formation of adult rats. Growth Horm IGF Res. 2001;11(5):266-272.

Modelo: Rato, femea Wistar
Estudado para: Se o glucocorticoide (metilprednisolona) atenua a libertacao de GH e o catabolismo impulsionados pela ipamorelina
Dose: 0.4 mg/kg/day and 1.6 mg/kg/day
Posologia: Dividida em quatro injecoes IV por dia
Via de administração: Intravenosa
Duração: 8 a 10 dias

Efeitos medidos: A metilprednisolona (5.0 mg/kg) nao atenuou a resposta aguda da GH plasmatica a ipamorelina nem ao GHRH. Quando administrada com metilprednisolona, a ipamorelina reduziu significativamente a perda de peso corporal induzida pelo glucocorticoide e elevou os niveis de IGF-I

Efeitos secundários: Nao foram reportados eventos adversos neste estudo

Fontes: Malmlof K, Johansen PB, Haahr PM, Wilken M, Oxlund H. Methylprednisolone does not inhibit the release of growth hormone after intravenous injection of a novel growth hormone secretagogue in rats. Growth Horm IGF Res. 1999;9(6):445-450.

Quão sólidos são os dados

Mista e enviesada para dados em animais. A evidencia mecanistica e de dose-resposta e solida mas maioritariamente pre-clinica: a farmacologia fundadora (Raun 1998, PMID 9849822) e um estudo limpo em rato e suino com valores de ED50 por kg e seletividade clara (sem aumento de ACTH/cortisol/prolactina), mas e de dose unica aguda e tem mais de 25 anos. Os estudos sobre osso (PMID 11735244), catabolismo/GH (PMID 10629165) e os estudos cronicos sobre somatotrofos sao todos pequenos estudos em rato de um unico laboratorio (grupos de cerca de 8), varios do mesmo grupo dinamarques (a linhagem da promotora Novo Nordisk), pelo que partilham uma perspetiva proxima do promotor e nao foram replicados de forma independente em larga escala. O dado humano mais importante e NEGATIVO: o ensaio clinico aleatorizado de fase 2 sobre ileo pos-operatorio (Beck 2014, PMID 25331030, 117 doentes) NAO atingiu o seu objetivo primario (tempo ate tolerar uma refeicao solida de 25.3 h vs 32.6 h, p = 0.15). A seguranca nesse ensaio em humanos foi tranquilizadora (eventos adversos nao superiores ao placebo), mas a eficacia nao foi demonstrada. NAO existem ensaios publicados de seguranca ou eficacia de longo prazo em humanos para as utilizacoes musculares, osseas, antienvelhecimento ou de composicao corporal para as quais a ipamorelina e popularmente comercializada; essa comercializacao e uma extrapolacao a partir de estudos curtos em roedores e da farmacologia aguda de secrecao de GH em humanos, nao de ensaios controlados de desfechos em humanos. Doses: a dose do ensaio em humanos (0.03 mg/kg) e por natureza por kg, e o peso corporal dos doentes nao foi reportado. Os valores de ED50 em rato/suino foram publicados em nmol/kg e convertidos aqui para mg/kg usando o MW 711.9 da ipamorelina; trate os valores convertidos como aproximados.

Fontes

Dados de estudos, apenas para investigação. Não existe protocolo humano estabelecido.