LL-37

Efeitos medidos: MIC inferior a 10 microgramas/mL contra os agentes patogénicos listados, mesmo em 100 mM NaCl. A atividade contra MRSA, Proteus mirabilis e Candida albicans perdeu-se a 100 mM NaCl, mas estava presente em meio de baixa salinidade; Burkholderia cepacia foi totalmente resistente. O LL-37 permeabilizou tanto as membranas externas como internas de E. coli ML-35p e ligou-se ao LPS de E. coli O111:B4 com elevada afinidade e cooperatividade positiva (coeficiente de Hill 2,02). Geralmente menos potente do que a protegrina PG-1.

Efeitos secundários: Não aplicável (ensaio sem células/bacteriano); perda de atividade dependente do sal assinalada como limitação

Fontes: Turner J, et al. Activities of LL-37, a cathelin-associated antimicrobial peptide of human neutrophils. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42(9):2206-14.

Efeitos medidos: MIC 25-100 microgramas/mL e concentração fungicida 50-200 microgramas/mL nas 10 estirpes. Combinado 1:1 com antifúngicos, deu 70% de sinergia com fluconazol e 100% de sinergia tanto com anfotericina B como com caspofungina, sem antagonismo. A captação de iodeto de propídio e a microscopia eletrónica de varrimento mostraram permeabilização da membrana e rutura da superfície; o LL-37 aumentou a atividade das enzimas antioxidantes (stress oxidativo) e deteve as células na fase S.

Efeitos secundários: Não foi medida citotoxicidade em células de mamífero nem hemólise neste estudo; os autores assinalam isto como uma lacuna que requer trabalho futuro

Fontes: Rather IA, et al. Antifungal Activity of Human Cathelicidin LL-37 by Triggering Oxidative Stress and Cell Cycle Arrest in Candida auris. J Fungi (Basel). 2022;8(2):204.

Efeitos medidos: In vitro, o LL-37 ativou a migração dos queratinócitos HaCaT com remodelação da actina, aumentou a fosforilação da tirosina da cinase de adesão focal e da paxilina, induziu os fatores de transcrição Snail/Slug, ativou metaloproteinases da matriz e envolveu a sinalização MAPK e PI3K/Akt (via transativação do EGFR e indução do FPRL-1). In vivo, a transferência adenoviral de LL-37 para feridas excisionais em murganhos ob/ob melhorou significativamente a reepitelização e a formação de tecido de granulação face ao controlo.

Efeitos secundários: Não foram relatados eventos adversos neste estudo

Fontes: Carretero M, et al. In vitro and in vivo wound healing-promoting activities of human cathelicidin LL-37. J Invest Dermatol. 2008;128(1):223-36.

Efeitos medidos: As feridas infetadas não tratadas atingiram 7,8 x 10^7 UFC/g. O LL-37 tópico mais intraperitoneal combinado reduziu as contagens para 6,9 x 10^2 UFC/g (significativo face a não tratado e face à via única, p<0,05 a p<0,001), próximo da teicoplanina combinada (3,0 x 10^2 UFC/g). A histologia do grupo de LL-37 combinado mostrou aumento da reepitelização, do tecido de granulação, da organização do colagénio e da angiogénese (expressão de VEGF e densidade de microvasos).

Efeitos secundários: O LL-37 intraperitoneal foi relatado como seguro, sem efeitos secundários tóxicos observados

Fontes: Simonetti O, et al. Efficacy of Cathelicidin LL-37 in an MRSA Wound Infection Mouse Model. Antibiotics (Basel). 2021;10(10):1210.

Efeitos medidos: A sobrevivência aos 7 dias subiu de 6,7% (controlo CLP) para 36,4% com LL-37 (p<0,05). Às 15 horas, o LL-37 baixou a IL-1beta sérica (230 para 49 pg/mL, p<0,001), a IL-6 sérica (92 para 77 ng/mL, p<0,001) e o TNF-alpha sérico (521 para 308 pg/mL, p<0,05), inibiu a ativação da caspase-1 e a piroptose dos macrófagos peritoneais, e reduziu a carga bacteriana no líquido peritoneal (2,5 para 0,7 x 10^9 UFC/mL, p<0,001) e no sangue (4,2 para 1,8 x 10^5 UFC/mL, p<0,05).

Efeitos secundários: Não foram relatados efeitos adversos neste estudo

Fontes: Hu Z, et al. Antimicrobial cathelicidin peptide LL-37 inhibits the pyroptosis of macrophages and improves the survival of polybacterial septic mice. Int Immunol. 2016;28(5):245-53.

Efeitos medidos: As constantes da taxa de cicatrização foram cerca de 6 vezes (0,5 mg/mL, p=0,003) e 3 vezes (1,6 mg/mL, p=0,088) superiores às do placebo. A área média da úlcera diminuiu 68% (0,5 mg/mL) e 50% (1,6 mg/mL). A concentração mais alta (3,2 mg/mL) não mostrou benefício face ao placebo, consistente com a citotoxicidade do LL-37 em concentrações mais elevadas.

Efeitos secundários: Sem preocupações de segurança quanto a eventos adversos locais ou sistémicos; o tratamento foi seguro e bem tolerado

Fontes: Gronberg A, et al. Treatment with LL-37 is safe and effective in enhancing healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Wound Repair Regen. 2014;22(5):613-21.

Efeitos medidos: Negativo na análise primária: sem melhoria significativa na cicatrização para o LL-37 face ao placebo na população total. Um subgrupo post hoc de úlceras grandes (pelo menos 10 cm2) mostrou melhoria significativa em vários parâmetros de cicatrização inter-relacionados, mas este não era o desfecho pré-especificado e necessita de um ensaio confirmatório com poder estatístico adequado.

Efeitos secundários: O fármaco em estudo foi bem tolerado e seguro tanto a 0,5 como a 1,6 mg/mL

Fontes: Mahlapuu M, et al. Evaluation of LL-37 in healing of hard-to-heal venous leg ulcers: a multicentric prospective randomized placebo-controlled clinical trial. Wound Repair Regen. 2021;29(6):938-950.