A investigação em linguagem simples

Sermorelin

O que é

A sermorelina (também designada GHRH(1-29), GRF(1-29)NH2 ou Geref) é um péptido sintético de 29 aminoácidos que copia os primeiros 29 resíduos da hormona libertadora da hormona do crescimento humana, o fragmento mais curto que ainda estimula plenamente a hipófise. Liga-se aos recetores de GHRH nos somatotrofos hipofisários e desencadeia a libertação pulsátil endógena de hormona do crescimento (GH). Foi historicamente estudada e aprovada pela FDA como agente diagnóstico para testar a reserva hipofisária de GH e como tratamento para acelerar o crescimento em crianças com deficiência de GH; estudos mais pequenos também a testaram na baixa estatura idiopática, em adultos mais velhos e pela via intranasal.

Como foi usado nos estudos

Modelo: Humano, crianças pré-púberes com deficiência de GH (n=110 inscritas, 86 avaliáveis)
Estudado para: Deficiência de hormona do crescimento (tratamento para acelerar o crescimento linear)
Dose: 0.030 mg/kg/day (30 micrograms/kg/day, already per-kg as published)
Posologia: uma vez por dia ao deitar
Via de administração: subcutânea
Duração: 12 meses

Efeitos medidos: A velocidade média de crescimento aumentou de 4,1 +/- 0,9 cm/ano no início para 8,0 +/- 1,5 cm/ano aos 6 meses e 7,2 +/- 1,3 cm/ano aos 12 meses. 74% das crianças foram classificadas como boas respondedoras aos 6 meses. A progressão da idade óssea manteve-se proporcional à idade de altura (rácio 1,04 +/- 0,58 aos 12 meses), sem geração excessiva de IGF-I.

Efeitos secundários: Sem alterações adversas nos painéis bioquímicos ou hormonais, sem alteração da glicose em jejum; descrita como globalmente bem tolerada (reações no local de injeção não detalhadas no resumo).

Fontes: Thorner M, et al. Once daily subcutaneous growth hormone-releasing hormone therapy accelerates growth in growth hormone-deficient children during the first year of therapy. Geref International Study Group. J Clin Endocrinol Metab. 1996

Modelo: Humano, crianças pré-púberes com baixa estatura idiopática (n=18; idades 4,3-11,0 anos; 17 do sexo masculino, 1 do sexo feminino)
Estudado para: Baixa estatura idiopática (altura abaixo do percentil 3, pico de GH >20 mU/L, ou seja, sem deficiência clássica de GH)
Dose: 0.020 mg/kg per dose (20 micrograms/kg, per-kg as published), so 0.040 mg/kg/day total
Posologia: duas vezes por dia
Via de administração: subcutânea
Duração: 12 meses de tratamento mais 12 meses de seguimento pós-tratamento

Efeitos medidos: A velocidade média de crescimento aumentou de 4,8 cm/ano antes do tratamento para 7,2 cm/ano aos 12 meses (P=0,001); a altura final média prevista aumentou 3,4 cm. As crianças com crescimento mais lento responderam mais. Após a paragem, a velocidade de crescimento voltou a cair ('recuperação descendente') para os níveis pré-tratamento no prazo de 6-12 meses.

Efeitos secundários: A glicemia em jejum e a insulina aumentaram durante a terapêutica. Não foram especificadas reações no local de injeção no resumo.

Fontes: Kirk JM, Trainer PJ, Majrowski WH, Murphy J, Savage MO, Besser GM. Treatment with GHRH(1-29)NH2 in children with idiopathic short stature induces a sustained increase in growth velocity. Clin Endocrinol (Oxf). 1994

Modelo: Humano, crianças pré-púberes com deficiência de GH de origem hipotalâmica (n=43; idades 4,3-18,9 anos, média 10,4 anos)
Estudado para: Deficiência de hormona do crescimento: comparação direta de crescimento entre GHRH(1-29)-NH2 e hormona do crescimento (GH)
Dose: Low-dose GHRH 0.030 mg/kg/day (30 micrograms/kg/day, n=15); high-dose GHRH 0.060 mg/kg/day (60 micrograms/kg/day, n=12). Comparator: GH 0.1 IU/kg/day (n=16). Doses per-kg as published.
Posologia: GHRH administrado em três injeções subcutâneas diárias; GH administrado uma vez por dia
Via de administração: subcutânea
Duração: 6 meses

Efeitos medidos: A velocidade de crescimento aumentou 2 cm/ano ou mais em todas as crianças, exceto 2. A velocidade foi mais baixa no grupo de GHRH de dose baixa; o GHRH de dose alta foi comparável ao GH. Um aumento da altura SDS para a idade óssea ocorreu apenas no grupo tratado com GH, ou seja, o GH conferiu uma vantagem mensurável neste índice. O GHRH de dose baixa mostrou um efeito de priming nas respostas posteriores de GH, enquanto o tratamento com GH atenuou a GH posteriormente estimulada por GHRH.

Efeitos secundários: Não foram reportados eventos adversos neste estudo (o resumo não detalhou efeitos secundários).

Fontes: Neyzi O, Yordam N, Ocal G, et al. Growth response to growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 compared with growth hormone. Acta Paediatr Suppl. 1993

Modelo: Humano, crianças/adolescentes avaliados por baixa estatura (n=131: 45 com deficiência idiopática de GH, 86 sem; mais 11 voluntários jovens adultos)
Estudado para: Teste diagnóstico de estimulação de GH para suspeita de deficiência de GH (não é tratamento)
Dose: 0.001 mg/kg (1 microgram/kg, per-kg as published), single dose
Posologia: bólus único
Via de administração: intravenosa
Duração: teste único, GH amostrada ao longo de 120 minutos

Efeitos medidos: Usando um valor de corte de pico de GH de >10 ng/mL: 3 de 86 crianças sem deficiência de GH ficaram abaixo do valor de corte (falsamente 'deficientes') e 11 de 45 crianças com deficiência de GH conhecida excederam-no (falsamente 'normais'), mostrando uma sobreposição significativa e uma discriminação imperfeita do teste. Nos doentes com deficiência de GH, o pico de GH diminuiu com o aumento da idade, e a GH estimulada por GRF correlacionou-se com os picos noturnos de GH. Os autores concluíram que o teste de GRF, em conjunto com um nível basal de somatomedina-C (IGF-I), é um rastreio seguro e conveniente, mas que por vezes são necessários testes adicionais.

Efeitos secundários: Não foram reportados eventos adversos neste estudo.

Fontes: Ranke MB, Gruhler M, Rosskamp R, Brugmann G, Attanasio A, Blum WF, Bierich JR. Testing with growth hormone-releasing factor (GRF(1-29)NH2) and somatomedin C measurements for the evaluation of growth hormone deficiency. Eur J Pediatr. 1986

Modelo: Humano, crianças pré-púberes baixas com deficiência de GH (n=8)
Estudado para: Deficiência de GH: teste piloto da via intranasal (resultado global NEGATIVO/nulo)
Dose: 0.050 mg/kg per dose (50 micrograms/kg, per-kg as published), three times daily
Posologia: três vezes por dia
Via de administração: intranasal
Duração: 6 meses

Efeitos medidos: No dia 1, o pico de GH variou entre 10-85 mIU/L após a administração, mas as amplitudes de pico foram reduzidas de forma variável às 6 semanas e aos 6 meses. A taxa de crescimento cnemométrica (a curto prazo) aumentou de 0,24 para 0,48 mm/semana às 6 semanas (P=0,03), mas depois caiu rapidamente; a velocidade média de crescimento estadiométrica aos 6 meses NÃO mostrou aumento. Surgiram anticorpos anti-GHRH em 3 de 8 doentes. Os autores concluíram que o GHRH intranasal nesta forma não é adequado para crianças.

Efeitos secundários: Boa tolerância local em apenas 1 doente; a maioria reportou espirros logo após a insuflação, rinorreia e ligeiro ardor na mucosa. O tratamento foi descontinuado em 2 doentes.

Fontes: Hummelink R, Sippell WG, Benoit KG, Danielson K, Faijerson Y. Intranasal administration of growth hormone-releasing hormone(1-29)-NH2 in children with growth hormone deficiency: effects on growth hormone secretion and growth. Acta Paediatr Suppl. 1993

Modelo: Humano, homens mais velhos saudáveis não obesos (n=10; idade média 68,0 anos) versus homens jovens saudáveis (n=9; média 26,2 anos) como referência
Estudado para: Declínio da GH e da IGF-I relacionado com a idade (se o GHRH o consegue reverter)
Dose: Absolute doses: low 0.5 mg and high 1.0 mg per injection. Mean body weight was NOT reported in the abstract, so a per-kg figure cannot be calculated without inventing a weight; doses are given as absolute amounts for nonobese older men.
Posologia: duas vezes por dia; os dois níveis de dose administrados em blocos separados de 14 dias, divididos por um período de eliminação de 14 dias
Via de administração: subcutânea
Duração: 14 dias por nível de dose

Efeitos medidos: O GHRH de dose alta aumentou significativamente a GH média de 24 horas (P<0,001) e a IGF-I (P<0,005) nos homens mais velhos; após o tratamento de dose alta, não houve diferenças significativas de GH/IGF-I entre os homens mais velhos e os jovens, ou seja, a queda relacionada com a idade foi revertida ao longo deste curto período.

Efeitos secundários: O GHRH não afetou a glicose em jejum, o péptido C urinário, a pressão arterial nem os perfis bioquímicos/hematológicos. O fosfato sérico aumentou durante o tratamento (P<0,05).

Fontes: Corpas E, Harman SM, Pineyro MA, Roberson R, Blackman MR. Growth hormone (GH)-releasing hormone-(1-29) twice daily reverses the decreased GH and insulin-like growth factor-I levels in old men. J Clin Endocrinol Metab. 1992

Quão sólidos são os dados

A evidência é inteiramente HUMANA, o que constitui um ponto forte, mas é antiga (1986-1996) e metodologicamente modesta pelos padrões atuais. A maioria dos ensaios de tratamento é de pequena dimensão, aberta ou de grupo único sem braço de placebo (PMID 8772599 n=86 avaliáveis, aberto; PMID 7955460 n=18 aberto; PMID 8329828 n=8 piloto). O sinal comparativo mais forte (PMID 8329826, n=43) é uma comparação aleatorizada que, na verdade, favoreceu a hormona do crescimento em relação ao GHRH no índice de altura-SDS por idade óssea, pelo que o GHRH foi, no melhor dos casos, comparável ao GH apenas na dose mais elevada de 60 microg/kg. O estudo intranasal (PMID 8329828) é essencialmente um ensaio NEGATIVO: nenhum ganho de velocidade de crescimento aos 6 meses, formação de anticorpos em 3 de 8, e os autores rejeitaram essa via. O ensaio na baixa estatura idiopática (PMID 7955460) mostrou crescimento de recuperação descendente após a paragem e aumento da glicose/insulina, atenuando o seu benefício. O teste diagnóstico (PMID 2880720) apresenta sobreposição documentada de falsos positivos e falsos negativos, pelo que um único teste de GRF não diagnostica, por si só, a deficiência de GH. Os dados em adultos/envelhecimento (PMID 1379256) são um estudo fisiológico de 14 dias que mostra apenas que a GH/IGF-I pode ser elevada a curto prazo, NÃO desfechos clínicos como força ou função; esse estudo usou doses absolutas em mg sem peso corporal reportado, pelo que a sua dose por kg não pode ser honestamente derivada. Ao longo dos estudos, a sermorelina foi geralmente bem tolerada, sendo os principais problemas reportados o aumento da glicose/insulina na administração crónica, o aumento do fosfato, a formação de anticorpos anti-GHRH (notavelmente por via intranasal) e os efeitos locais específicos da via (espirros/rinorreia/ardor intranasal). As reações no local de injeção subcutânea e o rubor são frequentemente citados para esta classe, mas não foram quantificados nestes resumos específicos. Nenhum destes é um ensaio de eficácia moderno, com poder estatístico adequado e controlado por placebo.

Fontes

Dados de estudos, apenas para investigação. Não existe protocolo humano estabelecido.