SS-31

Efeitos medidos: Na coorte de dose mais elevada (0.25 mg/kg/h), versus placebo, o volume telediastólico do ventrículo esquerdo diminuiu 18 mL (P=0.009) e o volume telessistólico 14 mL (P=0.005) no final da infusão. Os níveis plasmáticos máximos ocorreram no final da infusão e eram indetetáveis às 24 horas; as alterações de volume correlacionaram-se com a concentração plasmática máxima. As doses mais baixas não mostraram efeito significativo.

Efeitos secundários: Sem eventos adversos graves. A pressão arterial e a frequência cardíaca mantiveram-se estáveis em todas as coortes.

Fontes: Daubert MA, Yow E, Dunn G, et al. Novel Mitochondria-Targeting Peptide in Heart Failure Treatment: A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Elamipretide. Circ Heart Fail. 2017;10(12):e004389.

Efeitos medidos: Aumento dependente da dose na distância de marcha de 6 minutos (P=0.014 para a tendência). Na dose mais elevada, os participantes caminharam mais 64.5 m ao dia 5 versus 20.4 m no placebo (P=0.053); na análise ajustada a melhoria foi de 51.2 m versus 3.0 m no placebo (P=0.0297).

Efeitos secundários: Sem diferenças significativas nos objetivos de segurança entre o elamipretide e o placebo; não foram reportadas preocupações de segurança acrescidas.

Fontes: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH, et al. Randomized dose-escalation trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. Neurology. 2018;90(14):e1212-e1221.

Efeitos medidos: Objetivo primário falhado: a distância de marcha de 6 minutos foi de 398.3 m com elamipretide vs 378.5 m com placebo, uma diferença de 19.8 m (95% CI -2.8 a 42.5; P=0.0833). Sinais secundários, nominalmente significativos: menos fadiga total (P=0.0006) e menos fadiga durante as atividades (P=0.0018) na PMM Symptom Assessment, mais melhorias na Neuro-QoL Fatigue (P=0.0115) e na Patient Global Assessment (P=0.0421). A Physician Global Assessment, o Triple Timed Up and Go e a acelerometria não mostraram alteração significativa.

Efeitos secundários: As reações no local da injeção foram o evento adverso mais comum (80%), na maioria ligeiras. Sem eventos adversos graves nem mortes.

Fontes: Karaa A, Haas R, Goldstein A, Vockley J, Cohen BH. A randomized crossover trial of elamipretide in adults with primary mitochondrial myopathy. J Cachexia Sarcopenia Muscle. 2020;11(4):909-918.

Efeitos medidos: Objetivo primário falhado: a alteração do volume telessistólico do VE da linha de base à semana 4 não diferiu do placebo (diferença de médias de 4 mg vs placebo -0.3 mL, 95% CI -4.6 a 4.0, P=0.90; 40 mg vs placebo +2.3 mL, 95% CI -1.9 a 6.5, P=0.28). Sem diferenças significativas na alteração de LVESV ou LVEF entre o placebo e qualquer das doses.

Efeitos secundários: As taxas de eventos adversos relacionados com o fármaco em estudo foram semelhantes nos três grupos; o elamipretide foi bem tolerado.

Fontes: Butler J, Khan MS, Anker SD, et al. Effects of Elamipretide on Left Ventricular Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction: The PROGRESS-HF Phase 2 Trial. J Card Fail. 2020;26(5):429-437.

Efeitos medidos: Nos que completaram (n=15), a melhor acuidade visual corrigida melhorou +4.6 letras (P=0.0032) e a BCVA com baixa luminância +5.4 letras (P=0.0245) da linha de base à semana 24. A área de atrofia geográfica continuou a crescer (alteração transformada por raiz quadrada +0.14 mm por autofluorescência do fundo, +0.13 mm por OCT). Tratou-se de uma fase 1 aberta não controlada com a segurança como objetivo primário; os ganhos visuais foram exploratórios.

Efeitos secundários: Todos os 19 participantes tiveram pelo menos um evento adverso não ocular, todos ligeiros (73.7%) ou moderados (26.3%); sem eventos adversos graves. Dois abandonaram por eventos adversos (uma conversão para AMD neovascular, uma reação intolerável no local da injeção).

Fontes: Mettu PS, Allingham MJ, Cousins SW. Phase 1 Clinical Trial of Elamipretide in Dry Age-Related Macular Degeneration and Noncentral Geographic Atrophy: ReCLAIM NCGA Study. Ophthalmol Sci. 2022;2(1):100086.

Efeitos medidos: Oito semanas de SS-31 reverteram substancialmente a disfunção diastólica relacionada com a idade em ratos velhos: a razão Ea/Aa (velocidade do anel mitral diastólico precoce-para-tardia) aumentou e o índice de desempenho miocárdico diminuiu na direção de valores mais jovens, ambos significativamente diferentes dos controlos com soro fisiológico às 8 semanas. O SS-31 também normalizou a fuga de protões mitocondrial elevada, reduziu as ROS mitocondriais nos cardiomiócitos, reduziu a oxidação proteica cardíaca e aumentou a fosforilação da cMyBP-C Ser282. O benefício foi independente da mudança de isoforma da titina e não acrescentou nada aos ratos com catalase mitocondrial (mCAT), apontando para a redução do stress oxidativo mitocondrial como o mecanismo partilhado. Os valores numéricos específicos de Ea/Aa e MPI são reportados nas figuras e não no texto.

Efeitos secundários: Sem eventos adversos reportados neste estudo (o comparador foram ratos velhos com infusão de soro fisiológico).

Fontes: Chiao YA, Zhang H, Sweetwyne M, et al. Late-life restoration of mitochondrial function reverses cardiac dysfunction in old mice. eLife. 2020;9:e55513.