A investigação em linguagem simples

Tesamorelin

O que é

A tesamorelina (nome comercial Egrifta, anteriormente TH9507) é um análogo sintético da hormona libertadora da hormona do crescimento (GHRH). Estimula a hipófise a libertar a própria hormona do crescimento do corpo num padrão pulsátil, o que aumenta o IGF-1 e, nas populações estudadas, reduz a gordura visceral (abdominal profunda) e a gordura hepática. É o único análogo da GHRH com ensaios humanos de fase III concluídos, todos na acumulação de gordura associada ao HIV.

Como foi usado nos estudos

Modelo: Humano, 412 doentes com HIV em terapêutica antirretroviral com acumulação de gordura abdominal (86% homens)
Estudado para: Lipodistrofia associada ao HIV / excesso de gordura abdominal visceral
Dose: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: the trial reported BMI, not body weight; for this 86%-male HIV cohort with documented median BMI in the high-20s the mean weight is roughly 85 kg, so 2 mg / ~85 kg is about 0.024 mg/kg/day. Raw mean weight in kg was not reported.
Posologia: uma vez por dia
Via de administração: subcutânea
Duração: 26 semanas

Efeitos medidos: O tecido adiposo visceral (VAT) caiu 15,2% com tesamorelina versus uma subida de 5,0% com placebo (P<0,001). O IGF-1 subiu 81,0% versus uma descida de 5,0% com placebo (P<0,001). Os triglicéridos caíram 50 mg/dL versus uma subida de 9 mg/dL com placebo (P<0,001). A razão colesterol total para HDL caiu 0,31 versus uma subida de 0,21 com placebo.

Efeitos secundários: A frequência global de acontecimentos adversos não diferiu significativamente entre os grupos, e não se observaram diferenças significativas nas medidas de glucose ou insulina. Mais doentes tratados com tesamorelina desistiram devido a um acontecimento adverso do que doentes com placebo (acontecimentos específicos não discriminados no relatório).

Fontes: Falutz et al., N Engl J Med, 2007 (NEJM phase III, 26-week)

Modelo: Humano, 404 adultos com HIV em terapêutica antirretroviral com acumulação de gordura central
Estudado para: Lipodistrofia associada ao HIV / excesso de gordura abdominal visceral (com extensão de segurança de 6 meses)
Dose: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Posologia: uma vez por dia
Via de administração: subcutânea
Duração: 12 meses (fase de eficácia de 6 meses mais extensão de 6 meses)

Efeitos medidos: Aos 6 meses o VAT caiu 10,9% (cerca de 21 cm2) versus 0,6% (cerca de 1 cm2) com placebo (P<0,0001). Nos doentes que se mantiveram no fármaco durante 12 meses o VAT caiu cerca de 18% (P<0,001). A gordura do tronco, o perímetro da cintura e a razão cintura-anca melhoraram todos; o IGF-1 subiu (P<0,001). Os doentes que passaram de tesamorelina para placebo reacumularam VAT rapidamente, mostrando que o efeito não é duradouro após a interrupção.

Efeitos secundários: Descrita como bem tolerada. Sem alteração significativa nos parâmetros de glucose durante a fase de eficácia. O resumo não discriminou os acontecimentos no local da injeção ou articulares.

Fontes: Falutz et al., J Acquir Immune Defic Syndr, 2010 (12-month with safety extension)

Modelo: Humano, 806 doentes com HIV em terapêutica antirretroviral com excesso de gordura abdominal (543 tesamorelina, 263 placebo)
Estudado para: Lipodistrofia associada ao HIV / excesso de gordura abdominal visceral
Dose: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Posologia: uma vez por dia
Via de administração: subcutânea
Duração: fase primária de 26 semanas mais extensão de segurança de 26 semanas (52 semanas no total)

Efeitos medidos: À semana 26 o VAT caiu 24 cm2 com tesamorelina versus uma subida de 2 cm2 com placebo (efeito de tratamento -15,4%). O IGF-1 subiu 108 ng/mL versus -7 ng/mL com placebo (P<0,001). Os triglicéridos caíram 37 mg/dL versus uma subida de 6 mg/dL com placebo. À semana 52 o VAT tinha caído cerca de 35 cm2 (-17,5%) nos doentes em tratamento continuado.

Efeitos secundários: Geralmente bem tolerada, sem diferenças clinicamente relevantes nos parâmetros de glucose às semanas 26 e 52. Os acontecimentos no local da injeção e articulares não foram detalhados numericamente neste relatório.

Fontes: Falutz et al., J Clin Endocrinol Metab, 2010 (second phase III, 806 patients)

Modelo: Humano, 50 homens e mulheres com HIV tratados com antirretrovirais com acumulação de gordura abdominal (48 concluíram); BMI mediano 28,1 (tesamorelina) e 30,1 (placebo) kg/m2
Estudado para: Gordura visceral mais gordura hepática no HIV
Dose: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: median BMI was 28-30 kg/m2; weight in kg was not tabulated. Using a representative ~85 kg for this cohort, 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Posologia: uma vez por dia
Via de administração: subcutânea
Duração: 6 meses

Efeitos medidos: O VAT caiu 34 cm2 com tesamorelina versus uma subida de 8 cm2 com placebo (efeito de tratamento líquido -42 cm2, P=0,005). A gordura hepática (percentagem lípido-água) caiu uma mediana de 2,0% versus uma subida de 0,9% com placebo (líquido -2,9%, P=0,003). A glucose em jejum subiu transitoriamente às 2 semanas mas normalizou aos 6 meses.

Efeitos secundários: Sem diferença significativa entre grupos no global. Hematoma no local da injeção 36% vs 50% com placebo; eritema 14% vs 9%; ardor 11% vs 0%. Artralgia 14% vs 18% com placebo; mialgia 11% vs 0%; parestesia 21% vs 5% com placebo; hiperglicemia 7% vs 9% com placebo.

Fontes: Stanley et al., JAMA, 2014 (liver-fat mechanistic RCT)

Modelo: Humano, 61 doentes com HIV com doença hepática gordurosa não alcoólica (fração de gordura hepática >=5%); 30 tesamorelina, 30 placebo; BMI basal 30,1 (tesamorelina) e 32,9 (placebo) kg/m2
Estudado para: Doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD) associada ao HIV / gordura e fibrose hepáticas
Dose: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: baseline BMI ~30-33 kg/m2; weight in kg was not reported. Using a representative ~90 kg for this higher-BMI cohort, 2 mg / ~90 kg = ~0.022 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Posologia: uma vez por dia
Via de administração: subcutânea
Duração: fase ocultada de 12 meses (mais 6 meses open-label)

Efeitos medidos: A fração de gordura hepática caiu 4,1% em valor absoluto (95% CI -7,6 a -0,7, P=0,018), uma descida relativa de 37% face ao valor basal (P=0,016). 35% dos doentes com tesamorelina atingiram uma fração de gordura hepática abaixo de 5% versus 4% com placebo (P=0,0069). A progressão da fibrose ocorreu em 10,5% com tesamorelina versus 37,5% com placebo (P=0,04).

Efeitos secundários: Mais queixas localizadas no local da injeção com tesamorelina (por exemplo, eritema 3 vs 0, ardor 4 vs 1, outras queixas no local 10 vs 1; hematoma 11 vs 11), nenhuma considerada grave. Hiperglicemia 12 vs 11; as alterações na glucose e na HbA1c foram comparáveis entre os grupos.

Fontes: Stanley et al., Lancet HIV, 2019 (NAFLD RCT)

Modelo: Animal / pré-clínico: porcos, ratos e cães (farmacologia e toxicologia não clínicas)
Estudado para: Caracterização farmacológica e de segurança do análogo da GHRH TH9507 (tesamorelina); estimulação de GH/IGF-1
Dose: Up to 600 microg/kg (0.6 mg/kg), given directly per kg body weight
Posologia: injeções únicas e repetidas diárias (estudos de toxicidade subcrónica)
Via de administração: intravenosa e subcutânea
Duração: até 4 meses em estudos de toxicidade subcrónica

Efeitos medidos: A hormona do crescimento plasmática e o IGF-1 subiram acentuadamente em porcos, ratos e cães. Ocorreu um aumento significativo mas não relacionado com a dose no ganho de peso corporal, juntamente com a resposta dos biomarcadores. A semivida de eliminação em cães variou entre cerca de 21 a 45 minutos.

Efeitos secundários: Com exposição sustentada suprafisiológica a GH/IGF-1, os cães mostraram achados adversos reversíveis: alterações hepáticas e renais, anemia, desvios na química clínica e efeitos no peso dos órgãos. Estes foram atribuídos à farmacologia exagerada (GH/IGF-1 elevado), não a toxicidade direta.

Fontes: Ferdinandi et al., Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2007 (preclinical, 600 ug/kg)

Quão sólidos são os dados

Forte para um uso restrito, fraca para tudo o resto. A base de evidência humana é invulgarmente sólida para um péptido: vários ensaios aleatorizados, em dupla ocultação e controlados por placebo (Falutz NEJM 2007 com 412 doentes, Falutz JCEM 2010 com 806 doentes, mais ensaios RCT mecanísticos de Stanley) e um protocolo de dosagem humana estabelecido e aprovado pelo regulador de 2 mg por via subcutânea uma vez por dia (FDA Egrifta, 2010). Esse é um protocolo humano real, ao contrário da maioria dos péptidos de investigação. A ressalva importante é que cada um destes ensaios foi feito em doentes com HIV com acumulação de gordura associada à terapêutica antirretroviral; NÃO há evidência de ensaios em adultos saudáveis, na obesidade geral, ou para uso em culturismo/antienvelhecimento, pelo que qualquer uso fora da gordura associada ao HIV não está estudado e é off-label. Os ensaios de fase III (Falutz 2007/2010) foram financiados pelo fabricante (Theratechnics/EMD Serono), um interesse de patrocínio claro; os ensaios Stanley JAMA 2014 e Lancet HIV 2019 foram em grande parte financiados pelo NIH e mais independentes. Uma ressalva de conversão de dose: nenhum destes artigos reportou o peso corporal dos participantes em quilogramas, apenas o BMI (mediana de cerca de 28-33 kg/m2), pelo que os valores por kg aqui (~0,02 mg/kg/dia) são estimativas derivadas de um peso representativo de ~85-90 kg para estas coortes predominantemente masculinas e devem ser lidos como aproximados, não como um valor que os próprios artigos imprimiram. Sinais medidos consistentes ao longo dos ensaios: gordura visceral a descer ~15-18%, gordura hepática a descer ~37%, IGF-1 a subir substancialmente, triglicéridos a descer. Acontecimentos adversos recorrentes: reações no local da injeção, artralgia/mialgia, parestesia, e elevações de glucose transitórias ou limítrofes (as subidas de IGF-1 e a deriva da glucose são consequências previsíveis do aumento da GH). Os benefícios revertem após a interrupção. O trabalho pré-clínico de Ferdinandi 2007 é apenas em animais e mostrou achados reversíveis de fígado/rim/anemia em cães com exposição sustentada elevada a GH/IGF-1. Nada disto é uma promessa terapêutica; é um resumo do que os estudos mediram.

Fontes

Dados de estudos, apenas para investigação. Não existe protocolo humano estabelecido.