Назальный спрей или инъекция: что показывают данные о пути введения для PT-141 и Melanotan-2

Вопрос, который на самом деле задают

Он состоит из двух частей: работает ли назальная версия PT-141 или Melanotan-2, и легче ли она переносится желудком? Это один из самых часто повторяющихся вопросов о пути введения на форумах, посвященных исследовательским пептидам.

Эта статья рассказывает о том, что подтверждается опубликованными данными, а не о том, как готовить или дозировать назальный спрей, каким должен быть объем спрея, стоит ли менять путь введения, какое устройство выбрать, или о том, содержат ли назальные продукты, продаваемые онлайн, то, что заявлено на этикетке: это вопросы применения материала, который не продается для использования человеком.

PT-141 изучался обоими путями введения

Bremelanotide (PT-141) изучался интраназально раньше, чем в виде инъекции. Интраназальная программа фазы 1/2 (Diamond LE et al., Int J Impot Res 2004;16(1):51-9, PMID 14963471) включала здоровых мужчин и мужчин с эректильной дисфункцией легкой и средней степени: медианное время до пиковой концентрации в плазме составило 0.50 часа, средний период полувыведения 1.85-2.09 часа, первая эрекция примерно через 30 минут, статистически значимый ответ при назальных дозах выше 7 мг, максимальная переносимая доза не была установлена. Приливы и тошнота были самыми частыми нежелательными явлениями, без количественной оценки - пробел, который будет важен дальше; тот же реферат сообщает об отсутствии клинически значимых изменений жизненных показателей, лабораторных анализов, ЭКГ или физикального осмотра в этом исследовании.

Второе интраназальное исследование сочетало PT-141 с ингибитором PDE5 (Diamond LE et al., Urology 2005;65(4):755-9, PMID 15833522): 19 мужчин, перекрестный дизайн, PT-141 7.5 мг плюс силденафил 25 мг, обе дозы субтерапевтические, поэтому оно ничего не говорит о более высоких дозах назального PT-141 отдельно.

Раннее исследование с подбором подкожной дозы у здоровых мужчин тестировало дозы от 0.3 до 10 мг и обнаружило значимый ответ при дозах выше примерно 1.0 мг (PMID 14999221). Если сопоставить пороги (выше 7 мг назально против выше 1.0 мг подкожно), это выглядит как разрыв в активности, но эти цифры получены из двух разных исследований с разными конечными точками, популяциями и условиями стимуляции: это косвенное сравнение между исследованиями, а не контролируемое соотношение.

Одобренный препарат, Vyleesi, - это подкожный автоинжектор, а не назальный спрей. Его данные фазы 3 приведены в нашей отдельной статье о доказательной базе PT-141, а не повторяются здесь. Разрешения на продажу bremelanotide в ЕС не существует; одобрение действует только в США.

Почему это стало инъекцией, и почему привычная версия неверна

Популярное на форумах утверждение гласит, что FDA якобы напрямую запретило интраназальный bremelanotide регуляторным распоряжением, но термин clinical hold (клиническая приостановка) ни разу не встречается в форме Form 10-K компании Palatin Technologies за финансовый год, завершившийся 30 июня 2007 года.

То, что задокументировано, можно процитировать: совместный пресс-релиз Palatin и King Pharmaceuticals, поданный 30 августа 2007 года как Exhibit 99 к форме Form 8-K (номер регистрации SEC 0001088020-07-000039), гласит: «После анализа данных, полученных в исследованиях фазы 1 и 2, FDA поставило под вопрос общие результаты по эффективности и клиническую пользу этого препарата как в общей популяции пациентов с эректильной дисфункцией, так и в популяции пациентов с диабетом и эректильной дисфункцией, и указало на повышение артериального давления как на свое главное опасение по безопасности» (совместный пресс-релиз Palatin Technologies и King Pharmaceuticals, 30 августа 2007 года). В релизе также говорится, что FDA было открыто к иному пути развития, например к терапии второй линии для пациентов, не отвечающих на ингибиторы PDE5, - это пресс-релиз компании, пересказывающий разговор с регулятором, а не опубликованное письмо FDA.

Форма Form 10-K компании Palatin за FY2007 описывает отсрочку начала фазы 3 по эректильной дисфункции после того, как ответы FDA в конце августа 2007 года подняли серьезные вопросы о соотношении пользы и риска. King Pharmaceuticals расторгла соглашение о совместной разработке в начале декабря 2007 года; собственная отчетность обеих компаний расходится на один день в дате вступления в силу, поэтому называть точный день не имеет смысла.

Форма Form 10-K компании Palatin за FY2008 указывает, что bremelanotide изучался в назальной, подкожной и внутривенной формах, почти 2 000 пациентов получили хотя бы одну дозу и около 1 500 - несколько доз, при этом повышение артериального давления стало значимым фактором отказа от него как от терапии первой линии. Эти цифры по числу получивших препарат охватывают всю программу целиком, а не только назальный спрей.

В другом месте компания высказалась конкретнее, и именно это версия с форумов опускает. Объявляя о начале исследования подкожной формы, Palatin написала, что «повышение артериального давления, наблюдавшееся у некоторых пациентов, получавших bremelanotide назально, в сочетании со значительной вариабельностью уровней в плазме, привело к отказу от назального bremelanotide как терапии первой линии сексуальной дисфункции», и описала новое исследование как призванное проверить «нашу гипотезу о том, что повышение артериального давления и желудочно-кишечные явления, наблюдавшиеся при интраназальном введении bremelanotide, были в первую очередь связаны с высоким интраназальным всасыванием у части пациентов» (Palatin Technologies, пресс-релиз о начале исследования подкожной формы bremelanotide). Таким образом, спонсор действительно связал этот сигнал с назальным путем введения и предложил в качестве объяснения вариабельность назального всасывания. Важно удержать в голове две вещи: это собственная атрибуция и собственная гипотеза разработчика, а не независимая находка, и ни одно исследование никогда не сравнивало два пути введения напрямую, чтобы это проверить.

Что подкрепило переход (формы Form 10-K за FY2009 и FY2010): исследование фазы 1 с 45 повторными подкожными дозами в течение двух недель не обнаружило статистически значимой разницы в средних изменениях артериального давления по сравнению с плацебо, и отдельно сообщило о значительно сниженной вариабельности уровней в плазме при подкожном введении; последующее исследование безопасности включало 49 здоровых мужчин в возрасте от 45 до 65 лет, 19 из которых участвовали в дополнительном исследовании со ступенчатой нагрузкой на тредмиле. Важно не смешивать эти две находки: сравнение по артериальному давлению проводилось с плацебо, тогда как наблюдение по вариабельности уровней в плазме описывает сам подкожный путь введения. Ни одно из двух не было прямым сравнением с назальным путем, поэтому ни одно не устанавливает превосходства или преимущества по переносимости.

Melanotan-2: данных о пути введения нет вообще

Melanotan-2 ни в одном из найденных нами опубликованных исследований на людях никогда не оценивался иным путем, кроме подкожной инъекции. Основополагающее пилотное исследование (Dorr RT et al., Life Sci 1996;58(20):1777-84, PMID 8637402) включило 3 добровольцев мужского пола, подкожно. Более крупные исследования продолжают этот ряд, они рассмотрены в нашем сравнении Melanotan-1 и Melanotan-2, а не повторяются здесь.

Ни одно опубликованное исследование на людях не вводило melanotan-2 интраназально и не сравнивало назальную и подкожную дозы. Это отсутствие можно проверить: поиск на ClinicalTrials.gov по термину melanotan, выполненный 26 августа 2026 года, выдает ровно одно зарегистрированное исследование, и оно не относится к назальному пути введения.

Единственный задокументированный в литературе случай применения назального продукта melanotan-2 человеком - это один клинический случай (PMID 40210573): 22-летняя женщина самостоятельно применяла нелицензированный назальный спрей melanotan-2 для загара, и ей была диагностирована подтвержденная биопсией мукозальная злокачественная меланома переднего отдела верхней челюсти, пролеченная хирургической резекцией - это временная связь, а не причинно-следственная, которую не следует ни смягчать, ни раздувать до общего предупреждения.

Британское MHRA подтвердило в ответе на запрос по Закону о свободе информации (FOI 21/1237, 20 декабря 2021 года), что назальные спреи melanotan-II обращаются на рынке наряду с инъекционными формами, не регулируются автоматически как лекарственные средства, и что за период с 1 января 2011 по 9 декабря 2021 года ведомство получило 13 сообщений о предполагаемых нежелательных реакциях на melanotan-II. Шведское Läkemedelsverket заявляет, что любая продажа там незаконна, продукт продается как в виде инъекционного порошка, так и в виде назального спрея, и не рекомендует какое-либо применение; страница не содержит заявления об одобрении на уровне всего ЕС. Подробнее: наша статья о безопасности.

Другая молекула, с которой его часто путают: afamelanotide, торговое название SCENESSE, линейный аналог альфа-МСГ из 13 остатков, вводимый в виде подкожного импланта 16 мг, разрешение EMA на продажу выдано 22 декабря 2014 года для профилактики фототоксичности при эритропоэтической протопорфирии, разрешение выдано при исключительных обстоятельствах. Melanotan-2 - структурно иной циклический гептапептид с лактамным мостиком, без разрешения на продажу в указанных здесь юрисдикциях и без данных о применении у человека назальным путем.

Почему нос - сложный путь введения для пептидов

Назальная биодоступность пептидных и белковых препаратов обычно ниже 1% (Ozsoy Y et al., Molecules 2009;14(9):3754-79, PMID 19783956). Отчасти причина в размере: проницаемость через монослои клеток эпителия носа человека обратно пропорциональна молекулярной массе, и в модели in vitro инсулин проходил примерно на порядок медленнее, чем два более мелких пептида (Kissel T, Werner U, J Control Release 1998;53(1-3):195-203, PMID 9741927). И PT-141, и melanotan-2 - это циклические гептапептидные аналоги альфа-МСГ, меньше инсулина, но все равно подверженные этому барьеру. Другая часть причины - механическая: мукоцилиарный клиренс перемещает слизь в сторону глотки со скоростью примерно 8-10 мм в час (Gizurarson S, Biol Pharm Bull 2015;38(4):497-506, PMID 25739664), унося препарат с собой.

Одобренные назальные пептидные препараты показывают, какую цену это имеет:

Показатель по нафарелину получен по 15 здоровым добровольцам (Chaplin MD, Am J Obstet Gynecol 1992;166(2):762-5, PMID 1531580); показатель по десмопрессину - из Andersson KE et al., Pharm Res 2019. Оба значения остаются далеко ниже уровней при инъекции.

Строки по кальцитонину - это данные на крысах, и их следует читать именно так: один и тот же препарат, одна и та же категория спрея, разброс от 1.22% до 26.8% в двух исследованиях и при смене рецептуры, а вывод из этого в том, что назальный спрей - это не что-то одно фиксированное. Именно рецептура, а не только сам препарат, определяет, сколько назальной дозы попадет в кровоток, и для PT-141 или melanotan-2 при назальном введении аналогичной работы по оптимизации опубликовано не было.

Меняет ли путь введения тошноту?

MC4R экспрессируется в дорсальном двигательном ядре блуждающего нерва - той же области дорсального вагального комплекса заднего мозга, что и area postrema, что было показано на трансгенных репортерных мышах (Liu H et al., J Neurosci 2003). Это локализация рецептора на модели животного, а не доказанный механизм тошноты у человека, и сама по себе локализация ничего не предсказывает о переносимости того или иного пути введения. Именно поэтому тошноту при применении меланокортинов обычно обсуждают как эффект со стороны ствола мозга, а не как местную реакцию в месте введения.

Существующие цифры относятся почти исключительно к подкожному пути: в объединенном анализе безопасности фазы 3 по bremelanotide, 1247 участниц, тошнота отмечена у 40.0% против 1.3% на плацебо и была ведущей причиной прекращения лечения (PMID 35147466); наша статья о доказательной базе PT-141 приводит эту таблицу полностью. По интраназальному пути есть сигнал, но нет числа: исследование 2004 года сообщило о тошноте и приливах как о самых частых нежелательных явлениях без количественной оценки (PMID 14963471). В этом и суть: по одному пути введения есть задокументированная частота, по другому - задокументированный сигнал без числа, и их нельзя сравнить по величине.

Более широкий контекст по классу веществ, от другого агониста: объединенная частота тошноты по 7 исследованиям setmelanotide, n=185, составила 36% (PMID 39924461). Setmelanotide применяется только подкожно, поэтому это контекст по классу для одного пути введения, а не сравнение путей.

Ни одно опубликованное исследование ни по одному агонисту меланокортиновых рецепторов не сравнивает частоту тошноты или нежелательных явлений напрямую между путями введения. Честный ответ на вопрос, вызывает ли спрей меньше тошноты: этого никто не измерял, а механизм не дает оснований ожидать, что один лишь путь введения устранит центрально опосредованный эффект.

Что вы можете проверить вместо этого

Идентичность и чистота не имеют никакого отношения к тому, каким путем введения изучалось соединение. Сертификат анализа для каждой партии находится на /coa, методология тестирования - на /purity: это вопрос литературы, а не выпускающего контроля, поэтому у правильно идентифицированного и правильно количественно охарактеризованного флакона за спиной все равно может быть ноль данных о применении назальным путем у человека.

Где PT-141 и Melanotan-2 находятся среди остального нашего ассортимента

Детали по каждому соединению на уровне товара находятся в PT-141, руководство по покупке для исследований и Melanotan-2, руководство по покупке для исследований.

Часто задаваемые вопросы

Источники

1. Diamond LE, Earle DC и др. Интраназальный bremelanotide, фаза 1/2. Int J Impot Res. 2004;16(1):51-9. PMID 14963471. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14963471/
2. Diamond LE, Earle DC и др. Интраназальный bremelanotide в сочетании с силденафилом, перекрестное исследование. Urology. 2005;65(4):755-9. PMID 15833522. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15833522/
3. Rosen RC, Diamond LE, Earle DC и др. Оценка безопасности, фармакокинетики и фармакодинамических эффектов подкожно вводимого PT-141, агониста меланокортиновых рецепторов, у здоровых мужчин и у пациентов с недостаточным ответом на Viagra. Int J Impot Res. 2004;16(2):135-42. PMID 14999221. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/14999221/
4. Palatin Technologies, Inc. Формы Form 10-K, FY2007-FY2010 (годы, завершившиеся 30 июня). SEC.
5. Совместный пресс-релиз Palatin Technologies / King Pharmaceuticals, 30 августа 2007 года, Exhibit 99 к форме Form 8-K. Номер регистрации SEC 0001088020-07-000039.
6. Dorr RT, Lines R, Levine N и др. Life Sci. 1996;58(20):1777-84. PMID 8637402. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8637402/
7. ClinicalTrials.gov, поиск: melanotan. https://clinicaltrials.gov/search?term=melanotan
8. Yassin Alsabbagh A, Bhujel N, Singh RP. Назальный спрей Melanotan II: возможный фактор риска мукозальной злокачественной меланомы полости рта? Int J Oral Maxillofac Surg. 2025;54(9):806-808. PMID 40210573. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40210573/
9. Агентство по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения (MHRA). Ответ на запрос по Закону о свободе информации 21/1237, 20 декабря 2021 года (melanotan II: регуляторный статус и сообщения Yellow Card).
10. Läkemedelsverket (Шведское агентство по лекарственным средствам). Информационная страница для потребителей о Melanotan 2. https://www.lakemedelsverket.se/
11. Ozsoy Y, Gungor S, Cevher E. Molecules. 2009;14(9):3754-79. PMID 19783956. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19783956/
12. Kissel T, Werner U. J Control Release. 1998;53(1-3):195-203. PMID 9741927. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9741927/
13. Gizurarson S. Biol Pharm Bull. 2015;38(4):497-506. PMID 25739664. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25739664/
14. Chaplin MD. Am J Obstet Gynecol. 1992;166(2):762-5. PMID 1531580. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1531580/
15. Andersson KE, Longstreth J, Brucker BM и др. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства микродозовой назальной спрей-формы десмопрессина (AV002) у здоровых добровольцев с водной нагрузкой. Pharm Res. 2019;36(6):92. PMID 31037429. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31037429/
16. Sridharan K, Sivaramakrishnan G. Профиль нежелательных явлений setmelanotide при ожирении: комплексная оценка и систематический обзор с использованием анализа диспропорциональности. Expert Opin Drug Saf. 2026;25(8):1507-1516. PMID 39924461. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39924461/
17. Liu H, Kishi T, Roseberry AG и др. Трансгенные мыши, экспрессирующие зеленый флуоресцентный белок под контролем промотора рецептора меланокортина-4. J Neurosci. 2003;23(18):7143-54. PMID 12904474. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12904474/
18. Clayton AH, Kingsberg SA, Portman D и др. Профиль безопасности Bremelanotide на протяжении всей программы клинической разработки. J Womens Health (Larchmt). 2022;31(2):171-182. PMID 35147466. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35147466/
19. Palatin Technologies, Inc. объявляет о начале дозирования в исследовании подкожного Bremelanotide у мужчин. Пресс-релиз компании. https://palatin.com/press_releases/palatin-technologies-inc-announces-dosing-of-subcutaneous-bremelanotide-trial-in-men/
20. Sinswat P, Tengamnuay P. Усиливающий эффект хитозана на назальное всасывание кальцитонина лосося у крыс. Int J Pharm. 2003;257(1-2):15-22. PMID 12711157. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12711157/

Только для исследовательских целей. PT-141 (bremelanotide) и Melanotan-2 поставляются для лабораторных исследований, не для введения человеку или животному, не в качестве косметики и не в качестве лекарственных средств. Ничто в этой статье не является инструкцией по дозировке, инъекции, назальному введению или медицинской рекомендацией.