¿La retatrutida es un péptido o una proteína? La línea de los 40 aminoácidos en Lilly v. Kennedy

Según la normativa estadounidense, un polímero de aminoácidos es una proteína, y por tanto un producto biológico, solo cuando su tamaño es superior a 40 aminoácidos. La retatrutida, el agonista triple experimental de Lilly en los receptores de GLP-1, GIP y glucagón, se sitúa en esa línea, con tres recuentos de la misma molécula: 39 residuos de la cadena principal en la nomenclatura de la Organización Mundial de la Salud (OMS), 40 alfa-aminoácidos más 1 aminoácido no alfa en el recuento de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), y 41 en el recuento acumulado de Lilly. La vista oral ante el Tribunal de Apelaciones de EE. UU. para el Séptimo Circuito está prevista para el 24 de septiembre de 2026. Este artículo describe esa disputa estadounidense en cuanto a su química y a su expediente, a fecha del 23 de septiembre de 2026; no constituye asesoramiento legal ni una declaración sobre ningún producto.

Retatrutidemetabolic

La retatrutida (LY3437943) es un péptido sintético de 39 aminoácidos que actúa sobre tres receptores a la vez: GLP-1, GIP y glucagón. Se suministra como polvo liofilizado para investigación in vitro, con un certificado de análisis de terceros específico de cada lote.

Investigación Metabólicametabolic

Agonistas GIP/GLP-1/glucagón y vías metabólicas

Dónde traza la línea la ley estadounidense

La ley, el 42 U.S.C. 262(i)(1) de la Public Health Service Act, comienza así: «The term 'biological product' means a virus, therapeutic serum, toxin, antitoxin, vaccine, blood, blood component or derivative, allergenic product, protein, or analogous product, ...» Dos términos de esa lista son centrales en este caso: proteína y producto análogo.

La Biologics Price Competition and Innovation Act de 2009 había introducido una excepción en la definición: «protein (except any chemically synthesized polypeptide)». Un memorando posterior de la FDA, tal como lo describe el tribunal de distrito, interpretaba el término proteína como más de 40 aminoácidos y definía un polipéptido sintetizado químicamente en dos partes: «(a) made entirely by chemical synthesis; and (b) less than 100 amino acids in size». La propuesta de norma de 2018 fijó la categoría en más de 40 pero menos de 100 aminoácidos. El 20 de diciembre de 2019, la Pub. L. 116-94, § 605 eliminó la excepción.

La norma final de la FDA del 21 de febrero de 2020 (85 FR 10057) entró en vigor el 23 de marzo de 2020. Al desaparecer la excepción, la FDA no finalizó su interpretación de polipéptido sintetizado químicamente y dio esta razón: «because it is no longer necessary». Tampoco la norma definió los productos análogos; la respuesta 8 describe tal definición como fuera del alcance de ese procedimiento normativo. La definición de proteína está codificada en el 21 CFR 600.3(h)(6) y dice textualmente: «A protein is any alpha amino acid polymer with a specific, defined sequence that is greater than 40 amino acids in size. When two or more amino acid chains in an amino acid polymer are associated with each other in a manner that occurs in nature, the size of the amino acid polymer for purposes of this paragraph (h)(6) will be based on the total number of amino acids in those chains, and will not be limited to the number of amino acids in a contiguous sequence.» La palabra peptide no aparece en la sección 600.3, en la versión consultada el 23 de septiembre de 2026.

La FDA no afirmó que la ciencia trace la línea en 40; la respuesta 3 de la norma dice: «While we agree that there may not be clear scientific consensus for a particular number of amino acids to use when distinguishing between the terms 'protein' and 'peptide,' there is strong support in scientific literature for distinguishing between types of amino acid polymers based on the number of amino acids they contain.» La FDA también rechazó el plegamiento como criterio, con esta razón en la respuesta 1: «relying on a factor such as 'folding' would not provide regulatory certainty».

La segunda frase de la definición importa para moléculas formadas por más de una cadena, y el ejemplo que desarrolla la FDA es la insulina. La respuesta 4 afirma: «insulin is an alpha amino acid polymer with a specific, defined sequence consisting of 2 amino acid chain subunits with 21 amino acids and 30 amino acids, respectively. ... we conclude that insulin is an alpha amino acid polymer with a specific, defined sequence of 51 amino acids.» Ninguna de las dos cadenas por separado supera los 40; juntas, 21 + 30 = 51. La solicitud de Lilly, citada más abajo, describe una segunda cadena asociada en la retatrutida.

Contar la retatrutida: 39, 40 más 1, o 41

La Proposed INN List 128 (WHO Drug Information Vol. 36 No. 4, publicada el 20 de enero de 2023) recoge la fórmula molecular C221H342N46O68, el número CAS 2381089-83-2 y esta secuencia de 39 códigos de una letra: «YAQGTFTSDY SILLDKKAQA AFIEYLLEGG PSSGAPPPS». Los residuos modificados que nombra son el Aib (2-metilalanina) en las posiciones 2 y 20, la 2-metil-L-leucina en la posición 13, una lisina en la posición 17 con un sustituyente en su nitrógeno N6, y la serinamida C-terminal (L-Ser-NH2) en la posición 39. La Recommended INN List 90 (WHO Drug Information Vol. 37 No. 3, 2023) detalla el sustituyente de la lisina 17 en el nombre IUPAC: N6-{2-[2-(2-{[N-(19-carboxynonadecanoyl)-L-γ-glutamyl]amino}ethoxy)ethoxy]acetyl}. Contiene tres unidades: un gamma-glutamato, unido a través de su carboxilo gamma en la cadena lateral; el ADO (ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico); y un diácido C20, el 19-carboxinonadecanoílo. Nuestra guía para leer el nombre de un péptido explica este tipo de nombres, el Aib y la amidación C-terminal.

La solicitud de designación de Lilly (9 de noviembre de 2023, sustituida el 29 de enero de 2024), tal como la cita el tribunal de distrito, dice: «Retatrutide is an alpha amino acid polymer that contains a specific, defined sequence of 41 amino acids cumulatively, comprising a backbone of 39 alpha amino acids and a second (associated) chain of one residue each of gamma-glutamate and 8-amino-3,6-dioxaoctanoic acid (ADO).» Sobre el ADO, Lilly añadió: «ADO has additional carbons (and oxygens) between the amino group and the carboxyl group ... and it is more complex than many alpha amino acids».

La Amended Order resume la carta de designación de la FDA del 18 de marzo de 2024: «At most, says FDA, retatrutide contains 40 alpha amino acids and 1 non-alpha amino acid. ... Because proteins must have more than 40 alpha amino acids, retatrutide does not count.» La FDA fundamentó la exigencia del carácter alfa en la bioquímica, con palabras que cita el tribunal: «[a]lthough more than 300 amino acids exist in nature, proteins of humans are synthesized almost exclusively from 20 alpha amino acids.»

Así, los tres números responden a tres preguntas sobre una misma estructura. Solo la cadena principal está representada en la secuencia de una letra de la OMS. La FDA cuenta los alfa-aminoácidos dondequiera que se encuentren, lo que incluye el gamma-glutamato de la cadena lateral y deja fuera el ADO por no ser alfa. Lilly cuenta todos los aminoácidos, tanto en lo que llama una cadena principal como en una cadena asociada. En los documentos citados, ambas partes describen los mismos componentes; difieren en cuáles cuenta la normativa. Cómo se ensambla una cadena principal de 39 residuos se explica en nuestro artículo sobre SPPS y LPPS.

Qué decidió el tribunal de distrito

El caso es Eli Lilly and Company v. Kennedy, No. 1:24-cv-01503-TWP-KMB, ante el Tribunal de Distrito de EE. UU. para el Distrito Sur de Indiana, a cargo de la jueza Tanya Walton Pratt. Lilly presentó su demanda el 3 de septiembre de 2024, y el tribunal celebró la vista oral sobre las mociones cruzadas de sentencia sumaria el 7 de agosto de 2025. Una orden del 30 de septiembre de 2025 (Doc. 47) fue sustituida el 3 de octubre de 2025 por la Amended Order on Cross-Motions for Summary Judgment (Doc. 48); este artículo cita únicamente la Amended Order y la Final Judgment.

En cuanto al recuento, el tribunal dio la razón a la FDA. En palabras del tribunal: «At bottom, the regulation unambiguously requires that proteins contain at least forty-one alpha amino acids. Because retatrutide contains forty alpha amino acids at most, the agency did not violate its own regulations and its decision not to designate retatrutide as a protein was not arbitrary and capricious.»

Sobre el argumento subsidiario de Lilly, según el cual la retatrutida es al menos análoga a una proteína, el tribunal falló en contra de la FDA: «FDA's 'bright line' approach flouts the statutory text and sidesteps congressional intent.» Y también: «By requiring 'analogous' products to meet each and every requirement for a 'protein,' FDA effectively reads 'analogous product' out of the statute.» Su conclusión sobre el punto: «Because the agency's decision that retatrutide is not at least analogous to a protein was not in accordance with the law, it was arbitrary and capricious and must be set aside.»

La Final Judgment (Doc. 54) del 16 de diciembre de 2025 establece el resultado: «Consistent with the Court's Amended Order on Cross-Motions for Summary Judgment, the Court hereby VACATES the agency's designation decision and REMANDS to the agency for further proceedings on Plaintiff's 'analogous' products claim.»

La Amended Order resolvió dos de las tres pretensiones de Lilly; en sus propias palabras: «this Order addresses only claims two and three». La primera pretensión, según la cual la negativa excedía las facultades legales de la FDA, quedó sin resolver.

La apelación: qué escuchará el Séptimo Circuito el 24 de septiembre

Lilly presentó su aviso de apelación el 12 de febrero de 2026. El Séptimo Circuito lo registró el 17 de febrero de 2026 como No. 26-1301, Eli Lilly and Company v. Robert Kennedy, Jr.

La orden del 27 de julio de 2026 dice: «Argument set for Thursday, September 24,2026, at 9:30 a.m. in the Main Courtroom, Room 2721, of the United States Court of Appeals for the Seventh Circuit, 219 S. Dearborn Street, Chicago, Illinois. Each side limited to 15 minutes.»

El escrito inicial de Lilly plantea tres cuestiones:

1. «Whether Lilly's product retatrutide, which is composed of 41 amino acids, satisfies a regulatory requirement that a 'protein' must be 'greater than 40 amino acids in size,' where size is 'based on the total number of amino acids.' ...»
2. «Whether the district court erred in remanding to the agency despite the mandatory 60-day deadline for FDA designation decisions, 21 U.S.C. § 360bbb-2(b), and the automatic take-effect provision ...»
3. «Whether this Court should order FDA to treat Lilly's request for designation has [sic] having been granted, given that more than 60 days have passed since its designation decision was vacated, and the agency still has not issued any decision.»

Las cuestiones dos y tres se apoyan en el procedimiento de designación del 21 U.S.C. 360bbb-2, cuya regla supletoria describe así la Amended Order: «If the Secretary fails to provide a statement within the sixty-day period, then the recommendation of the product's sponsor will be considered the final determination». La réplica de Lilly describe así la respuesta del gobierno: «the government argues that once FDA issues any designation decision, the FDCA's automatic take-effect provision becomes irrelevant even if a court vacates that decision». Se trata del resumen de Lilly, no de la redacción del gobierno.

En esa misma réplica del 5 de junio de 2026, Lilly hizo esta afirmación sobre la devolución del caso a la agencia: «almost six months have now passed since the district court's decision, with no fda action in sight.» Es una afirmación de parte dentro de un escrito.

La carta de la FDA del 21 de septiembre de 2026 cita Franco v. Chobani, 184 F.4th 599 (7th Cir. 2026), como jurisprudencia adicional y afirma: «FDA's understanding of the protein definition is an 'especially informative' tool of regulatory interpretation.»

El escrito de amicus curiae de la Outsourcing Facilities Association contiene estas dos frases: «Lilly's Demand for Immediate Designation Is Not Properly Before the Court and Fails on the Merits» y «Lilly's money grab should not be sanctioned by this Court.» Ambas son afirmaciones del amicus curiae, no pronunciamientos de ningún tribunal.

Estado a fecha del 23 de septiembre de 2026: no consta ninguna decisión de la FDA sobre la pretensión relativa al producto análogo, devuelta a la agencia, en las entradas del expediente que hemos consultado; las más recientes son la carta de la FDA del 21 de septiembre de 2026 en el expediente de apelación y una del 3 de marzo de 2026 en el expediente del tribunal de distrito.

Por qué importa la calificación

Un producto biológico se autoriza mediante una BLA conforme a la sección 351 de la Public Health Service Act (PHS Act); un medicamento se aprueba mediante una NDA conforme a la sección 505 de la Federal Food, Drug, and Cosmetic Act (FD&C Act). Para los productos biológicos, el 42 U.S.C. 262(k)(7) dispone: «Approval of an application under this subsection may not be made effective by the Secretary until the date that is 12 years after the date on which the reference product was first licensed under subsection (a).» El mismo apartado prohíbe presentar tal solicitud antes de que transcurran 4 años desde esa primera autorización. Para los medicamentos, el 21 U.S.C. 355(c)(3)(E)(ii) fija un plazo de cinco años para una nueva entidad química; sus términos operativos son: «before the expiration of five years from the date of the approval of the application».

El 23 de marzo de 2020, el día en que entró en vigor la definición de proteína, las NDA aprobadas para productos biológicos cambiaron de estatus. El aviso de la FDA en 85 FR 12930 afirma: «On March 23, 2020, an approved application for a biological product under section 505 of the FD&C Act shall be deemed to be a license for the biological product under section 351 of the PHS Act.» La lista de la FDA de las solicitudes afectadas por esa transición, actualizada el 2 de abril de 2020, incluye la insulina lispro (Humalog, solicitud 020563).

La página de la FDA titulada Compounding and the FDA: Questions and Answers (contenido actualizado a fecha del 16 de septiembre de 2025) expone el estatus legal de los productos biológicos en estos términos: «Biological products are not eligible for the exemptions for compounded drugs under sections 503A and 503B of the FD&C Act.»

El anexo del Form 8-K de Lilly sobre los resultados del segundo trimestre de 2026, fechado el 5 de agosto de 2026, describe así el plan para la retatrutida: «with plans to submit a Biologics License Application to the U.S. FDA in the first quarter of 2027.» El calendario de aprobación se trata en nuestro artículo sobre el estado de aprobación de la retatrutida.

Otras moléculas cerca de la línea

La tabla recoge lo que dice cada fuente y no aplica el método de recuento de ninguna de las partes a las demás moléculas.

La ficha técnica de Mounjaro de 2022 describe la tirzepatida en una frase: «It is a 39-amino-acid modified peptide based on the GIP sequence.»

Qué vigilar

• 24 de septiembre de 2026: está prevista la vista oral ante el Séptimo Circuito en el asunto No. 26-1301. No se conoce la fecha de la decisión.
• La devolución a la FDA: la cuestión del producto análogo está en manos de la agencia desde la Final Judgment del 16 de diciembre de 2025; a fecha del 23 de septiembre de 2026, no consta ninguna decisión de la FDA al respecto en las entradas del expediente que hemos consultado.
• Primer trimestre de 2027: el plan declarado por Lilly de presentar una BLA para la retatrutida, según su Form 8-K del 5 de agosto de 2026.

Estos son hechos fechados, no una previsión. El mecanismo de la retatrutida en los receptores se trata en nuestro artículo sobre los triples agonistas de GLP-1, GIP y glucagón.

Preguntas frecuentes

Fuentes

1. Code of Federal Regulations, 21 CFR 600.3(h)(6), eCFR, up to date as of 21 September 2026. https://www.ecfr.gov/current/title-21/chapter-I/subchapter-F/part-600/subpart-A/section-600.3
2. World Health Organization. Proposed INN List 128, WHO Drug Information Vol. 36 No. 4, published 20 January 2023 (retatrutide). https://cdn.who.int/media/docs/default-source/international-nonproprietary-names-(inn)/pl128.pdf
3. Eli Lilly and Company v. Kennedy, U.S. District Court for the Southern District of Indiana, No. 1:24-cv-01503-TWP-KMB, Amended Order on Cross-Motions for Summary Judgment (Doc. 48), 3 October 2025. https://www.govinfo.gov/content/pkg/USCOURTS-insd-1_24-cv-01503/pdf/USCOURTS-insd-1_24-cv-01503-1.pdf
4. Eli Lilly and Company v. Robert Kennedy, Jr., U.S. Court of Appeals for the Seventh Circuit, No. 26-1301: docket, Appellant's Brief (Doc. 12, 1 April 2026), amicus brief of the Outsourcing Facilities Association (Doc. 27), Appellant's Reply (Doc. 31, 5 June 2026), order setting argument (Doc. 36, 27 July 2026), FDA letter under Circuit Rule 28(e) (Doc. 41, 21 September 2026). https://www.courtlistener.com/docket/73173235/eli-lilly-and-company-v-robert-kennedy-jr/
5. Eli Lilly and Company v. Kennedy, S.D. Ind. No. 1:24-cv-01503-TWP-KMB, Final Judgment (Doc. 54), 16 December 2025. https://storage.courtlistener.com/recap/gov.uscourts.insd.216702/gov.uscourts.insd.216702.54.0.pdf
6. 42 U.S.C. 262 (Public Health Service Act section 351), including subsections (i)(1) and (k)(7), Cornell Legal Information Institute. https://www.law.cornell.edu/uscode/text/42/262
7. 21 U.S.C. 355(c)(3)(E)(ii), Cornell Legal Information Institute. https://www.law.cornell.edu/uscode/text/21/355
8. FDA. Definition of the Term "Biological Product". Final rule, 85 FR 10057, 21 February 2020, effective 23 March 2020. https://www.federalregister.gov/documents/2020/02/21/2020-03505/definition-of-the-term-biological-product
9. World Health Organization. Recommended INN List 90, WHO Drug Information Vol. 37 No. 3, 2023 (retatrutide). https://cdn.who.int/media/docs/default-source/international-nonproprietary-names-(inn)/rl90.pdf
10. FDA. Notice on the transition of biological products approved under section 505 ("deemed to be a license"), 85 FR 12930, FR Doc. 2020-04537, 5 March 2020. https://www.federalregister.gov/d/2020-04537
11. FDA. List of approved NDAs for biological products that were deemed to be BLAs on 23 March 2020 (updated 2 April 2020). https://www.fda.gov/media/119229/download
12. FDA. Compounding and the FDA: Questions and Answers, content current as of 16 September 2025. https://www.fda.gov/drugs/human-drug-compounding/compounding-and-fda-questions-and-answers
13. Eli Lilly and Company. Form 8-K, exhibit on second-quarter 2026 results, 5 August 2026. https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/0000059478/000005947826000077/q226lillysalesandearningsp.htm
14. Mounjaro (tirzepatide) prescribing information, initial approval label 2022, NDA 215866. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2022/215866s000lbl.pdf

Solo para uso en investigación. La retatrutida se suministra únicamente para investigación de laboratorio, no como medicamento, y no para su administración a personas o animales. La tirzepatida y la insulina se nombran en este artículo únicamente como moléculas de referencia; PeptidesDirect no las vende. Este artículo describe una disputa legal estadounidense a fecha del 23 de septiembre de 2026 y no constituye asesoramiento legal.