La investigación en lenguaje claro

AOD-9604

Qué es

AOD-9604 es un fragmento sintetico y estabilizado del extremo C-terminal de la hormona de crecimiento humana (Tyr-hGH 177-191, tambien llamado el "dominio lipolitico"), disenado para copiar el efecto quemagrasa de la hormona de crecimiento sin elevar la IGF-1 ni la actividad promotora del crecimiento o prodiabetica. Se ha estudiado principalmente como agente antiobesidad (estimulando la degradacion de la grasa / lipolisis) y, mas recientemente y a una escala mucho menor, como inyeccion para la reparacion del cartilago articular. Una nota de honestidad importante de entrada: los mayores ensayos de obesidad en humanos, incluido el estudio fundamental de Fase 2b de 24 semanas, NO mostraron una perdida de peso clinicamente significativa frente a placebo, y el programa del farmaco fue suspendido.

Cómo se usó en los estudios

Modelo: Rata (ratas Zucker obesas)
Estudiado para: Obesidad / lipolisis y ganancia de peso corporal
Dosis: 0.5 mg/kg/day (published as 500 micrograms/kg body weight per day)
Pauta: Una vez al dia
Vía de administración: Oral
Duración: 19 dias

Efectos medidos: La ganancia de peso corporal se redujo en mas del 50 por ciento frente al control (15.8 +/- 0.6 g ganados vs 35.6 +/- 0.8 g en los controles). El tejido adiposo mostro una mayor actividad lipolitica. La prueba de clamp euglucemico no mostro ningun efecto adverso sobre la sensibilidad a la insulina.

Efectos secundarios: No se reportaron efectos adversos en este estudio; en concreto, ningun deterioro de la sensibilidad a la insulina

Fuentes: Ng FM, Sun J, Sharma L, Libinaka R, Jiang WJ, Gianello R. Metabolic studies of a synthetic lipolytic domain (AOD9604) of human growth hormone. Horm Res. 2000;53(6):274-8.

Modelo: Raton (ratones ob/ob geneticamente obesos y delgados C57BL/6J)
Estudiado para: Obesidad: peso corporal, oxidacion de grasa y lipolisis
Dosis: Per-kg dose not stated in the abstract; delivered continuously by implanted mini-osmotic pump over the treatment period. Population: obese ob/ob mice and lean controls.
Pauta: Infusion continua mediante minibomba osmotica
Vía de administración: Subcutanea (bomba osmotica implantada)
Duración: 14 dias

Efectos medidos: AOD9604 redujo significativamente la ganancia de peso corporal en ratones obesos. Esto se acompano de un aumento de la oxidacion de grasa in vivo y de mayores niveles de glicerol plasmatico (un marcador de lipolisis). A diferencia de la hGH de longitud completa, AOD9604 no causo hiperglucemia ni redujo la secrecion de insulina. El resumen reporta hallazgos direccionales sin valores numericos por grupo.

Efectos secundarios: No se reportaron eventos adversos en este estudio; notablemente sin hiperglucemia y sin descenso de la secrecion de insulina (en contraste con la hGH)

Fuentes: Heffernan MA, Thorburn AW, Fam B, Summers R, Conway-Campbell B, Waters MJ, Ng FM. Increase of fat oxidation and weight loss in obese mice caused by chronic treatment with human growth hormone or a modified C-terminal fragment. Int J Obes Relat Metab Disord. 2001;25(10):1442-9.

Modelo: Raton (ratones obesos y ratones knockout del receptor adrenergico beta-3)
Estudiado para: Mecanismo del metabolismo lipidico: papel del receptor adrenergico beta-3
Dosis: Per-kg dose not stated in the abstract. Population: obese mice plus beta(3)-adrenergic receptor knockout mice used to probe the mechanism.
Pauta: Inyeccion diaria (dosificacion cronica)
Vía de administración: Intraperitoneal
Duración: 14 dias

Efectos medidos: AOD9604 redujo el peso corporal y la grasa corporal en ratones obesos y aumento la expresion de ARN del receptor adrenergico beta(3) (beta3-AR). En ratones knockout de beta3-AR se perdieron los efectos cronicos de perdida de peso y de aumento de la lipolisis, lo que indica que el efecto cronico actua a traves de la via del beta3-AR. El gasto energetico agudo y la oxidacion de grasa aun podian aumentar en los knockout. El resumen ofrece direcciones cualitativas, no cifras por grupo.

Efectos secundarios: No se reportaron eventos adversos en este estudio

Fuentes: Heffernan M, Summers RJ, Thorburn A, Ogru E, Gianello R, Jiang WJ, Ng FM. The effects of human GH and its lipolytic fragment (AOD9604) on lipid metabolism following chronic treatment in obese mice and beta(3)-AR knock-out mice. Endocrinology. 2001;142(12):5182-9.

Modelo: Conejo (blanco de Nueva Zelanda, n=32; osteoartritis de rodilla inducida por colagenasa)
Estudiado para: Osteoartritis de rodilla / reparacion del cartilago
Dosis: 0.25 mg per knee per injection (absolute per-joint dose; body-weight-normalized dose not reported)
Pauta: Inyeccion intraarticular semanal, con o sin acido hialuronico, durante varias semanas
Vía de administración: Inyeccion intraarticular (guiada por ecografia)
Duración: Tratamiento durante aproximadamente 4 a 7 semanas; evaluacion a las 8 semanas tras la induccion de OA

Efectos medidos: Las puntuaciones de dano del cartilago macromorfologicas e histopatologicas fueron significativamente peores en el grupo de solucion salina que en los grupos de AOD9604, acido hialuronico y AOD9604+acido hialuronico. La combinacion de AOD9604 mas acido hialuronico dio las mejores (mas bajas) puntuaciones de dano y el periodo de cojera mas corto, lo que indica una regeneracion del cartilago mejorada frente a la solucion salina.

Efectos secundarios: No se reportaron eventos adversos en este estudio

Fuentes: Kwon DR, Park GY. Effect of Intra-articular Injection of AOD9604 with or without Hyaluronic Acid in Rabbit Osteoarthritis Model. Ann Clin Lab Sci. 2015 Summer;45(4):426-32.

Modelo: In vitro (incubaciones de suero y orina humanos; espectrometria de masas)
Estudiado para: Deteccion antidopaje y estabilidad metabolica (AOD9604 esta prohibido por WADA)
Dosis: In vitro analytical study; AOD9604 spiked into serum/urine. Reported assay limit of detection 50 pg/mL in urine (not a per-kg therapeutic dose).
Pauta: Una unica incubacion in vitro, no un regimen de dosificacion
Vía de administración: In vitro
Duración: Incubacion de laboratorio (no una duracion in vivo)

Efectos medidos: Se identificaron seis metabolitos candidatos. Un metabolito (secuencia peptidica CRSVEGSCG) fue significativamente mas estable que el peptido original u otros metabolitos, lo que lo convierte en un marcador util para ampliar la ventana de deteccion en el control del dopaje. Se establecio un metodo de extraccion en fase solida con un limite de deteccion de 50 pg/mL en orina.

Efectos secundarios: No aplicable (estudio analitico in vitro; sin sujetos vivos)

Fuentes: Cox HD, Smeal SJ, Hughes CM, Cox JE, Eichner D. Detection and in vitro metabolism of AOD9604. Drug Test Anal. 2015;7(1):31-8.

Solidez de la evidencia

La calidad de la evidencia es mixta y los datos de eficacia en humanos son negativos. La evidencia mas solida de PERDIDA DE PESO es solo en roedores (Ng 2000 ratas Zucker obesas; Heffernan 2001 x2 ratones obesos/knockout) y tiene aproximadamente 25 anos, con los resumenes de raton ofreciendo solo resultados direccionales, no cifras por grupo, y sin indicar la dosis por kg (solo el estudio oral en ratas Zucker tiene una dosis publicada limpia de 0.5 mg/kg/dia). Los tres estudios en roedores comparten un grupo de autores australianos superpuesto (Ng y colaboradores, el equipo detras del programa comercial), por lo que no son replicaciones independientes. La evidencia en humanos es el punto clave de honestidad. AOD-9604 fue llevado a traves de seis ensayos financiados por la empresa por Metabolic Pharmaceuticals (cerca de 900 sujetos en total). El ensayo fundamental fue un estudio de Fase 2b de 24 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo en 502 adultos obesos (METAOD006; oral 0.25, 0.5 o 1 mg/dia). NO produjo una perdida de peso clinicamente significativa frente a placebo, y un estudio de Fase 2b de 12 semanas en 300 sujetos (METAOD005; 1 a 30 mg/dia) tampoco logro un efecto robusto y significativo de perdida de grasa, tras lo cual el desarrollo fue suspendido (alrededor de 2007). Un resumen de prensa anterior de la empresa destacaba que un grupo de 1 mg perdia cerca de 2.6 a 2.8 kg frente a cerca de 0.8 kg con placebo durante 12 semanas, pero esto no se sostuvo como un resultado clinicamente significativo en el ensayo fundamental mas grande/largo. ADVERTENCIA CRITICA: estos ensayos en humanos NO estan indexados en PubMed (publicados como material de conferencia y en el no indexado Journal of Endocrinology and Metabolism, Stier et al. 2013, autores afiliados al patrocinador), por lo que no se pudieron citar aqui con un PMID verificado. El propio articulo de Stier fue un resumen de SEGURIDAD, no un articulo de eficacia, y reporto que AOD-9604 fue bien tolerado sin aumento de IGF-1, sin empeoramiento de glucosa/insulina y sin anticuerpos antifarmaco; la literatura de dopaje/deteccion es solo in vitro. La evidencia en osteoartritis es un unico estudio pequeno en conejos (n=32) y no aborda en absoluto la perdida de peso. Conclusion: la eficacia antiobesidad en humanos es esencialmente negativa, las senales positivas son en animales/in vitro y proceden en gran medida de un unico grupo vinculado al patrocinador, y AOD-9604 es una sustancia prohibida por WADA.

Fuentes

Datos de estudios, solo para investigación. No hay un protocolo humano establecido.