CJC-1295 - Referencia de estudios

Qué es

CJC-1295 es un análogo sintético de 30 aminoácidos de la hormona liberadora de hormona de crecimiento (el fragmento activo hGRH/GRF 1-29). Se une al receptor hipofisario de GHRH y hace que la glándula libere hormona de crecimiento (GH), que a su vez eleva el factor de crecimiento insulínico tipo 1 (IGF-1). Cuatro sustituciones de aminoácidos lo protegen de la enzima dipeptidil-peptidasa-4, por lo que dura más que la GHRH natural. Existen dos formas distintas que no deben confundirse. (1) CJC-1295 CON DAC porta un complejo de afinidad farmacológica (un grupo maleimidopropionil) que se engancha de forma covalente a un tiol libre de la albúmina sérica circulante tras la inyección. Esto extiende su semivida plasmática de minutos a aproximadamente 6 a 8 días, dando una estimulación de GH de fondo sostenida y no pulsátil y una dosificación de estilo semanal. Esta es la forma usada en los estudios publicados de Teichman, Ionescu/Frohman y Alba y en el trabajo fundacional en ratas de Jette. (2) CJC-1295 SIN DAC es la misma secuencia GRF 1-29 modificada pero sin anclaje a la albúmina, por lo que actúa de forma corta (minutos hasta cerca de 30 minutos), comportándose como la sermorelina y produciendo un único pulso de GH. No hay ningún ensayo clínico controlado publicado en humanos que aísle la forma sin DAC; toda la evidencia humana de abajo corresponde a la versión con DAC. CJC-1295 no es un fármaco aprobado, no tiene una dosificación terapéutica humana establecida y se vende solo para investigación de laboratorio. La WADA lo prohíbe en el deporte.

Cómo se usó en los estudios

Modelo: Ensayo de farmacología humana de Phase 1 en adultos sanos (edades 21 a 61); dos estudios secuenciales, dosis única ascendente y luego dosis múltiples semanales/quincenales
Estudiado para: Probado como secretagogo de GH/IGF-1 de acción prolongada: ¿podría el análogo de GHRH anclado a DAC producir aumentos sostenidos de GH e IGF-1 en personas sanas, y era tolerado?
Dosis: 0.03 to 0.06 mg/kg (30 or 60 microg/kg, the tolerability levels reported); the trial used four ascending single doses and the full set is not given in the abstract. Reported per kg in the paper, so no body-weight conversion was needed
Pauta: Dosis únicas ascendentes en el estudio 1; luego 2 o 3 dosis repetidas administradas semanalmente o cada dos semanas en el estudio 2
Vía de administración: Inyección subcutánea
Duración: Ventanas de seguimiento de 28 y 49 días en los dos estudios

Efectos medidos: La dosis única elevó la GH plasmática media de 2 a 10 veces durante 6 días o más y el IGF-1 medio de 1.5 a 3 veces durante 9 a 11 días. La semivida estimada de CJC-1295 fue de 5.8 a 8.1 días. Con la dosificación repetida, el IGF-1 medio se mantuvo por encima del valor basal hasta 28 días. Los efectos fueron dependientes de la dosis

Efectos secundarios: No se notificaron reacciones adversas graves; el compuesto se describió como seguro y relativamente bien tolerado

Fuentes: Teichman SL, Neale A, Lawrence B, Gagnon C, Castaigne JP, Frohman LA. Prolonged stimulation of growth hormone (GH) and insulin-like growth factor I secretion by CJC-1295, a long-acting analog of GH-releasing hormone, in healthy adults. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):799-805.

Modelo: Estudio humano en hombres sanos de 20 a 40 años, con muestreo de sangre nocturno (12 horas) a intervalos de 20 minutos para mapear el patrón de pulso de GH
Estudiado para: Probó si la estimulación de fondo continua de la forma de acción prolongada con DAC abole el patrón pulsátil (de tipo pulso) normal de liberación de GH
Dosis: 0.06 to 0.09 mg/kg (reported directly per kilogram as 60 or 90 microg/kg). Basis: dose was published per-kg, so no body-weight conversion was needed
Pauta: Inyección única; muestreo realizado aproximadamente 1 semana después
Vía de administración: Inyección subcutánea
Duración: Una semana entre la dosis y la sesión de muestreo nocturno

Efectos medidos: La pulsatilidad de la GH se conservó: la frecuencia y la magnitud de los pulsos no se alteraron. La GH valle (entre pulsos) aumentó 7.5 veces (P menor que 0.0001), la GH media total aumentó 46% (P menor que 0.01) y el IGF-1 aumentó 45% (P menor que 0.001). Así que la GH extra provino de un valor basal más alto, no de pulsos modificados

Efectos secundarios: No se notificaron eventos adversos en el resumen de este estudio

Fuentes: Ionescu M, Frohman LA. Pulsatile secretion of growth hormone (GH) persists during continuous stimulation by CJC-1295, a long-acting GH-releasing hormone analog. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(12):4792-7.

Modelo: Ratón con GHRH inactivada (GHRHKO, fondo C57BL), animales que carecen de su propia GHRH; el tratamiento comenzó a la 1 semana de edad y se mantuvo durante 5 semanas
Estudiado para: Probó si la forma con DAC podía restaurar el crecimiento normal en ratones que no pueden producir GHRH, y cómo afectaba al resultado la frecuencia de dosificación
Dosis: 2 microg of CJC-1295 per mouse per injection (flat per-animal dose). Basis: the paper reports a fixed amount per mouse and does not state the animals' body weight, so a per-kg figure cannot be given without inventing a weight, which is not done here
Pauta: Tres grupos dosificados a intervalos de cada 24 h, cada 48 h o cada 72 h
Vía de administración: Inyección subcutánea
Duración: 5 semanas

Efectos medidos: La dosificación cada 24h produjo peso y longitud corporales normales. La dosificación cada 48h y cada 72h dio mayor peso y longitud corporales que el placebo pero no normalizó plenamente el crecimiento. La longitud del fémur y la tibia se mantuvo normal en los grupos de 24h y 48h. La masa magra relativa y la grasa subcutánea fueron normales en todos los grupos tratados. El tratamiento elevó el RNA hipofisario total y el mRNA de GH, consistente con la proliferación de somatotropos (células de GH)

Efectos secundarios: No se notificaron eventos adversos en el resumen de este estudio

Fuentes: Alba M, Fintini D, Sagazio A, Lawrence B, Castaigne JP, Frohman LA, Salvatori R. Once-daily administration of CJC-1295, a long-acting growth hormone-releasing hormone (GHRH) analog, normalizes growth in the GHRH knockout mouse. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2006;291(6):E1290-4.

Solidez de la evidencia

Evaluación honesta: la evidencia humana de CJC-1295 es escasa y de etapa temprana. Solo hay dos estudios humanos pequeños de Phase 1, ambos para la forma con DAC (de acción prolongada), ambos firmados en parte por el desarrollador ConjuChem y su colaborador L.A. Frohman, ambos publicados en 2006, y ninguno fue un gran ensayo de eficacia. Midieron criterios farmacológicos (GH, IGF-1, patrón de pulso, semivida), no beneficio clínico, e informaron solo seguridad a corto plazo en voluntarios sanos. El estudio en ratón de Alba y el estudio en rata de Jette son trabajo preclínico mecanicista, también vinculado al desarrollador. No existen datos de seguridad humana a largo plazo, no existe una dosis humana aprobada, y el perfil de acción prolongada con DAC (elevación de GH sostenida y no pulsátil) es biológicamente distinto del patrón pulsátil normal del cuerpo, lo cual es una preocupación de seguridad teórica que no se ha estudiado a largo plazo en humanos. Una precaución aparte: un programa clínico temprano abortado (una formulación relacionada de CJC-1295, CJC-1293) supuestamente vio muertes en ensayos, aunque eso no está documentado en estos registros revisados por pares y no se incluye aquí. Distinción importante: prácticamente todos los datos publicados son para CJC-1295 CON DAC; la forma sin DAC (GRF 1-29 modificado) no tiene un ensayo clínico controlado en humanos dedicado y se infiere de la farmacología de la clase de la sermorelina. Las dos cifras de dosis humanas son limpias (los artículos informan microg/kg directamente, por lo que no se necesitó conversión ni supuesto de peso corporal). La dosis en ratón es un valor fijo de 2 microg por animal y no se pudo convertir a por kg porque el artículo no da peso corporal; se informa tal como se publicó en lugar de adivinarse. En resumen: una señal real y verificable de que CJC-1295 eleva la GH y el IGF-1 en humanos y animales, pero la base de evidencia es pequeña, antigua, impulsada por el desarrollador, de corto plazo y no es base para ninguna afirmación de salud.