La investigación en lenguaje claro

Ipamorelin

Qué es

La ipamorelina es un pentapeptido sintetico (Aib-His-D-2-Nal-D-Phe-Lys-NH2) que activa selectivamente el receptor de grelina (GHS-R1a) para desencadenar la liberacion pulsatil de hormona de crecimiento (GH) desde la hipofisis. Se estudia principalmente como un secretagogo selectivo de GH y se probo en humanos como mimetico de grelina para acelerar la recuperacion intestinal tras cirugia de intestino.

Cómo se usó en los estudios

Modelo: Rata (anestesiada) y cerdo consciente; tambien celulas de hipofisis de rata in vitro
Estudiado para: Farmacologia de liberacion de GH y selectividad del receptor (el estudio fundacional de caracterizacion)
Dosis: Rat GH-release ED50 about 80 nmol/kg (roughly 0.057 mg/kg at MW 711.9). Swine GH-release ED50 about 2.3 nmol/kg (roughly 0.0016 mg/kg, i.e. about 1.6 ug/kg). In vitro EC50 1.3 nmol/L
Pauta: Dosis unicas en bolo intravenoso a lo largo de un rango de dosis-respuesta
Vía de administración: Intravenosa (in vivo); cultivo celular (in vitro)
Duración: Farmacologia aguda de dosis unica

Efectos medidos: Liberacion de GH dependiente de la dosis. En ratas la GH maxima fue de unos 1545 ng/mL; en cerdos la GH maxima fue de unos 65 ng/mL. In vitro la liberacion maxima de GH fue de aproximadamente el 85 por ciento de la referencia. Altamente selectivo: incluso a dosis superiores a 200 veces la ED50 de GH, la ipamorelina no elevo la ACTH ni el cortisol por encima de los niveles estimulados por GHRH, y no modifico FSH, LH, prolactina ni TSH, a diferencia de GHRP-6 y GHRP-2

Efectos secundarios: No se notificaron eventos adversos en este estudio (la selectividad fue el hallazgo principal: sin elevacion de ACTH/cortisol/prolactina)

Fuentes: Raun K, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. Eur J Endocrinol. 1998;139(5):552-561.

Modelo: Humanos, adultos sometidos a reseccion de intestino delgado/grueso abierta o laparoscopica
Estudiado para: Ileo postoperatorio (ensayo de prueba de concepto de fase 2 aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo); EN GRAN MEDIDA NEGATIVO
Dosis: 0.03 mg/kg per dose (already weight-based; mean/median patient body weight was not reported in the abstract, so no kg figure is needed beyond the per-kg dose itself)
Pauta: Dos veces al dia
Vía de administración: Infusion intravenosa
Duración: Desde el dia 1 postoperatorio hasta el dia 7 o el alta hospitalaria

Efectos medidos: NO alcanzo su criterio de valoracion primario. La mediana de tiempo desde la primera dosis hasta tolerar una comida solida estandarizada fue de 25.3 h con ipamorelina frente a 32.6 h con placebo, p = 0.15 (no estadisticamente significativo). 117 reclutados, 114 en los analisis de seguridad y por intencion de tratar modificada

Efectos secundarios: Eventos adversos emergentes del tratamiento en el 87.5 por ciento de los pacientes con ipamorelina frente al 94.8 por ciento con placebo (sin exceso frente al placebo); las nauseas y los vomitos estuvieron entre los eventos senalados

Fuentes: Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD. Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. Int J Colorectal Dis. 2014;29(12):1527-1534.

Modelo: Rata, macho Sprague-Dawley (modelo preclinico de ileo postoperatorio)
Estudiado para: Ileo postoperatorio (el modelo animal que respaldo el posterior ensayo en humanos)
Dosis: 0.01 to 1 mg/kg (range tested); effects at 0.1 to 1 mg/kg
Pauta: Bolo IV unico, o dosis repetida de cuatro dosis diarias a intervalos de 3 horas durante 2 dias
Vía de administración: Bolo intravenoso
Duración: Dosis unica, o 2 dias para la dosis repetida (48 h de monitorizacion)

Efectos medidos: Una dosis unica de 1 mg/kg acorto el tiempo hasta la primera evacuacion intestinal tras laparotomia con manipulacion intestinal, sin modificar la produccion total de heces. La dosis repetida (0.1 a 1 mg/kg) aumento significativamente la produccion acumulada de pellets fecales, la ingesta de alimento y el aumento de peso corporal

Efectos secundarios: No se notificaron eventos adversos en este estudio

Fuentes: Venkova K, Mann W, Nelson R, Greenwood-Van Meerveld B. Efficacy of ipamorelin, a novel ghrelin mimetic, in a rodent model of postoperative ileus. J Pharmacol Exp Ther. 2009;329(3):1110-1116.

Modelo: Rata, hembra Wistar, 8 meses de edad
Estudiado para: Perdida de formacion osea inducida por glucocorticoides (modelo de osteoporosis)
Dosis: 100 ug/kg (0.1 mg/kg) per dose
Pauta: Tres veces al dia
Vía de administración: Inyeccion subcutanea
Duración: 3 meses

Efectos medidos: Cotratamiento con metilprednisolona (9 mg/kg/dia): anadir ipamorelina aumento la tasa de formacion osea periostica aproximadamente cuatro veces frente al glucocorticoide solo, y mejoro la tension tetanica maxima de los musculos de la pantorrilla. Grupos de 8 ratas cada uno (control, glucocorticoide, ipamorelina, combinacion)

Efectos secundarios: No se notificaron eventos adversos en este estudio

Fuentes: Andersen NB, Malmlof K, Johansen PB, Andreassen TT, Ortoft G, Oxlund H. The growth hormone secretagogue ipamorelin counteracts glucocorticoid-induced decrease in bone formation of adult rats. Growth Horm IGF Res. 2001;11(5):266-272.

Modelo: Rata, hembra Wistar
Estudiado para: Si el glucocorticoide (metilprednisolona) atenua la liberacion de GH y el catabolismo impulsados por ipamorelina
Dosis: 0.4 mg/kg/day and 1.6 mg/kg/day
Pauta: Dividida en cuatro inyecciones IV por dia
Vía de administración: Intravenosa
Duración: 8 a 10 dias

Efectos medidos: La metilprednisolona (5.0 mg/kg) no atenuo la respuesta aguda de GH plasmatica a la ipamorelina ni a GHRH. Cuando se administro junto con metilprednisolona, la ipamorelina redujo significativamente la perdida de peso corporal inducida por glucocorticoides y elevo los niveles de IGF-I

Efectos secundarios: No se notificaron eventos adversos en este estudio

Fuentes: Malmlof K, Johansen PB, Haahr PM, Wilken M, Oxlund H. Methylprednisolone does not inhibit the release of growth hormone after intravenous injection of a novel growth hormone secretagogue in rats. Growth Horm IGF Res. 1999;9(6):445-450.

Solidez de la evidencia

Mixta y sesgada hacia datos en animales. La evidencia mecanistica y de dosis-respuesta es solida pero en su mayoria preclinica: la farmacologia fundacional (Raun 1998, PMID 9849822) es un estudio limpio en rata y cerdo con valores de ED50 por kg y selectividad clara (sin aumento de ACTH/cortisol/prolactina), pero es agudo, de dosis unica y tiene mas de 25 anos. Los estudios de hueso (PMID 11735244), catabolismo/GH (PMID 10629165) y somatotropos cronicos son todos estudios pequenos en rata de un solo laboratorio (grupos de unos 8), varios del mismo grupo danes (el linaje del desarrollador Novo Nordisk), por lo que comparten una perspectiva cercana al patrocinador y no estan replicados de forma independiente a gran escala. El dato humano mas importante es NEGATIVO: el ECA de fase 2 sobre ileo postoperatorio (Beck 2014, PMID 25331030, 117 pacientes) NO alcanzo su criterio de valoracion primario (tiempo para tolerar una comida solida 25.3 h frente a 32.6 h, p = 0.15). La seguridad en ese ensayo en humanos fue tranquilizadora (eventos adversos no superiores al placebo), pero no se demostro eficacia. NO hay ensayos publicados de seguridad o eficacia a largo plazo en humanos para los usos en musculo, hueso, antienvejecimiento o composicion corporal con los que se comercializa popularmente la ipamorelina; ese marketing es una extrapolacion a partir de estudios cortos en roedores mas la farmacologia aguda de secrecion de GH en humanos, no de ensayos controlados de resultados en humanos. Dosis: la dosis del ensayo en humanos (0.03 mg/kg) es inherentemente por kg, y no se informo el peso corporal de los pacientes. Los valores de ED50 en rata/cerdo se publicaron en nmol/kg y se convirtieron aqui a mg/kg usando el peso molecular de la ipamorelina 711.9; trate las cifras convertidas como aproximadas.

Fuentes

Datos de estudios, solo para investigación. No hay un protocolo humano establecido.