La investigación en lenguaje claro

Tesamorelin

Qué es

La tesamorelina (nombre comercial Egrifta, anteriormente TH9507) es un análogo sintético de la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH). Estimula la hipófisis para que libere la propia hormona del crecimiento del cuerpo en un patrón pulsátil, lo que eleva el IGF-1 y, en las poblaciones estudiadas, reduce la grasa visceral (abdominal profunda) y la grasa hepática. Es el único análogo de GHRH con ensayos de fase III completados en humanos, todos en la acumulación de grasa asociada al HIV.

Cómo se usó en los estudios

Modelo: Humano, 412 pacientes con HIV en terapia antirretroviral con acumulación de grasa abdominal (86% varones)
Estudiado para: Lipodistrofia asociada al HIV / exceso de grasa abdominal visceral
Dosis: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: the trial reported BMI, not body weight; for this 86%-male HIV cohort with documented median BMI in the high-20s the mean weight is roughly 85 kg, so 2 mg / ~85 kg is about 0.024 mg/kg/day. Raw mean weight in kg was not reported.
Pauta: una vez al día
Vía de administración: subcutánea
Duración: 26 semanas

Efectos medidos: El tejido adiposo visceral (VAT) cayó un 15.2% con tesamorelina frente a un aumento del 5.0% con placebo (P<0.001). El IGF-1 subió un 81.0% frente a una caída del 5.0% con placebo (P<0.001). Los triglicéridos bajaron 50 mg/dL frente a un aumento de 9 mg/dL con placebo (P<0.001). La relación colesterol total/HDL bajó 0.31 frente a un aumento de 0.21 con placebo.

Efectos secundarios: La frecuencia general de eventos adversos no difirió significativamente entre los grupos, y no se observaron diferencias significativas en las medidas de glucosa o insulina. Más pacientes tratados con tesamorelina se retiraron por un evento adverso que los pacientes con placebo (los eventos específicos no se desglosan en el informe).

Fuentes: Falutz et al., N Engl J Med, 2007 (NEJM phase III, 26-week)

Modelo: Humano, 404 adultos con HIV en terapia antirretroviral con acumulación de grasa central
Estudiado para: Lipodistrofia asociada al HIV / exceso de grasa abdominal visceral (con extensión de seguridad de 6 meses)
Dosis: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Pauta: una vez al día
Vía de administración: subcutánea
Duración: 12 meses (fase de eficacia de 6 meses más extensión de 6 meses)

Efectos medidos: A los 6 meses el VAT cayó un 10.9% (unos 21 cm2) frente a un 0.6% (alrededor de 1 cm2) con placebo (P<0.0001). En los pacientes que continuaron con el fármaco durante 12 meses el VAT cayó alrededor del 18% (P<0.001). La grasa del tronco, la circunferencia de la cintura y la relación cintura-cadera mejoraron todas; el IGF-1 subió (P<0.001). Los pacientes que pasaron de tesamorelina a placebo reacumularon rápidamente VAT, lo que muestra que el efecto no es duradero tras la suspensión.

Efectos secundarios: Descrito como bien tolerado. Sin cambios significativos en los parámetros de glucosa durante la fase de eficacia. El resumen no desglosó los eventos en el sitio de inyección ni articulares.

Fuentes: Falutz et al., J Acquir Immune Defic Syndr, 2010 (12-month with safety extension)

Modelo: Humano, 806 pacientes con HIV en terapia antirretroviral con exceso de grasa abdominal (543 tesamorelina, 263 placebo)
Estudiado para: Lipodistrofia asociada al HIV / exceso de grasa abdominal visceral
Dosis: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: trial reported BMI, not weight; ~85 kg cohort estimate gives 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Mean weight in kg was not reported.
Pauta: una vez al día
Vía de administración: subcutánea
Duración: fase primaria de 26 semanas más extensión de seguridad de 26 semanas (52 semanas en total)

Efectos medidos: En la semana 26 el VAT cayó 24 cm2 con tesamorelina frente a un aumento de 2 cm2 con placebo (efecto del tratamiento -15.4%). El IGF-1 subió 108 ng/mL frente a -7 ng/mL con placebo (P<0.001). Los triglicéridos bajaron 37 mg/dL frente a un aumento de 6 mg/dL con placebo. Para la semana 52 el VAT había caído alrededor de 35 cm2 (-17.5%) en los pacientes con tratamiento continuado.

Efectos secundarios: Generalmente bien tolerado, sin diferencias clínicamente significativas en los parámetros de glucosa en las semanas 26 y 52. Los eventos en el sitio de inyección y articulares no se detallaron numéricamente en este informe.

Fuentes: Falutz et al., J Clin Endocrinol Metab, 2010 (second phase III, 806 patients)

Modelo: Humano, 50 hombres y mujeres con HIV tratados con antirretrovirales y acumulación de grasa abdominal (48 completaron); mediana de BMI 28.1 (tesamorelina) y 30.1 (placebo) kg/m2
Estudiado para: Grasa visceral más grasa hepática en el HIV
Dosis: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: median BMI was 28-30 kg/m2; weight in kg was not tabulated. Using a representative ~85 kg for this cohort, 2 mg / ~85 kg = ~0.024 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Pauta: una vez al día
Vía de administración: subcutánea
Duración: 6 meses

Efectos medidos: El VAT cayó 34 cm2 con tesamorelina frente a un aumento de 8 cm2 con placebo (efecto neto del tratamiento -42 cm2, P=0.005). La grasa hepática (porcentaje de lípidos respecto al agua) cayó una mediana del 2.0% frente a un aumento del 0.9% con placebo (neto -2.9%, P=0.003). La glucosa en ayunas subió transitoriamente a las 2 semanas pero se normalizó a los 6 meses.

Efectos secundarios: Sin diferencia significativa entre grupos en conjunto. Hematomas en el sitio de inyección 36% frente a 50% con placebo; eritema 14% frente a 9%; escozor 11% frente a 0%. Artralgia 14% frente a 18% con placebo; mialgia 11% frente a 0%; parestesia 21% frente a 5% con placebo; hiperglucemia 7% frente a 9% con placebo.

Fuentes: Stanley et al., JAMA, 2014 (liver-fat mechanistic RCT)

Modelo: Humano, 61 pacientes con HIV con enfermedad del hígado graso no alcohólico (fracción de grasa hepática >=5%); 30 tesamorelina, 30 placebo; BMI basal 30.1 (tesamorelina) y 32.9 (placebo) kg/m2
Estudiado para: Enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) asociada al HIV / grasa hepática y fibrosis
Dosis: 2 mg/day, about 0.02 mg/kg/day. Basis: baseline BMI ~30-33 kg/m2; weight in kg was not reported. Using a representative ~90 kg for this higher-BMI cohort, 2 mg / ~90 kg = ~0.022 mg/kg/day. Raw weight was not reported.
Pauta: una vez al día
Vía de administración: subcutánea
Duración: fase ciega de 12 meses (más 6 meses abierta)

Efectos medidos: La fracción de grasa hepática cayó un 4.1% absoluto (95% CI -7.6 a -0.7, P=0.018), una caída relativa del 37% respecto al valor basal (P=0.016). El 35% de los pacientes con tesamorelina alcanzaron una fracción de grasa hepática por debajo del 5% frente al 4% con placebo (P=0.0069). La progresión de la fibrosis ocurrió en el 10.5% con tesamorelina frente al 37.5% con placebo (P=0.04).

Efectos secundarios: Más quejas localizadas en el sitio de inyección con tesamorelina (p. ej. eritema 3 frente a 0, escozor 4 frente a 1, otras quejas del sitio 10 frente a 1; hematomas 11 frente a 11), ninguna considerada grave. Hiperglucemia 12 frente a 11; los cambios en glucosa y HbA1c fueron comparables entre los grupos.

Fuentes: Stanley et al., Lancet HIV, 2019 (NAFLD RCT)

Modelo: Animal / preclínico: cerdos, ratas y perros (farmacología y toxicología no clínicas)
Estudiado para: Caracterización farmacológica y de seguridad del análogo de GHRH TH9507 (tesamorelina); estimulación de GH/IGF-1
Dosis: Up to 600 microg/kg (0.6 mg/kg), given directly per kg body weight
Pauta: inyecciones únicas y diarias repetidas (estudios de toxicidad subcrónica)
Vía de administración: intravenosa y subcutánea
Duración: hasta 4 meses en estudios de toxicidad subcrónica

Efectos medidos: La hormona del crecimiento plasmática y el IGF-1 subieron de forma marcada en cerdos, ratas y perros. Se produjo un aumento significativo pero no relacionado con la dosis en la ganancia de peso corporal junto con la respuesta de los biomarcadores. La vida media de eliminación en perros osciló entre unos 21 y 45 minutos.

Efectos secundarios: Con exposición sostenida suprafisiológica a GH/IGF-1, los perros mostraron hallazgos adversos reversibles: cambios hepáticos y renales, anemia, alteraciones de la bioquímica clínica y efectos sobre el peso de los órganos. Estos se atribuyeron a la farmacología exagerada (alto GH/IGF-1), no a toxicidad directa.

Fuentes: Ferdinandi et al., Basic Clin Pharmacol Toxicol, 2007 (preclinical, 600 ug/kg)

Solidez de la evidencia

Sólida para un uso concreto, débil para todo lo demás. La base de evidencia en humanos es inusualmente sólida para un péptido: múltiples ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo (Falutz NEJM 2007 con 412 pacientes, Falutz JCEM 2010 con 806 pacientes, además de RCT mecanísticos de Stanley) y un protocolo de dosificación en humanos establecido y aprobado por el regulador de 2 mg por vía subcutánea una vez al día (FDA Egrifta, 2010). Ese es un protocolo humano real, a diferencia de la mayoría de los péptidos de investigación. La advertencia importante es que cada uno de estos ensayos se realizó en pacientes con HIV con acumulación de grasa asociada a los antirretrovirales; NO hay evidencia de ensayos en adultos sanos, en obesidad general, ni para uso en culturismo o antienvejecimiento, por lo que cualquier uso fuera de la grasa asociada al HIV no está estudiado y es off-label. Los ensayos de fase III (Falutz 2007/2010) fueron financiados por el fabricante (Theratechnics/EMD Serono), un claro interés de patrocinio; los ensayos de Stanley JAMA 2014 y Lancet HIV 2019 fueron financiados en gran parte por el NIH y son más independientes. Una advertencia sobre la conversión de la dosis: ninguno de estos artículos reportó el peso corporal de los participantes en kilogramos, solo el BMI (mediana de aproximadamente 28-33 kg/m2), por lo que las cifras por kg aquí (~0.02 mg/kg/día) son estimaciones derivadas de un peso representativo de ~85-90 kg para estas cohortes predominantemente masculinas y deben leerse como aproximadas, no como una cifra que los propios artículos hayan impreso. Señales medidas consistentes en todos los ensayos: grasa visceral reducida ~15-18%, grasa hepática reducida ~37%, IGF-1 aumentado sustancialmente, triglicéridos reducidos. Eventos adversos recurrentes: reacciones en el sitio de inyección, artralgia/mialgia, parestesia y elevaciones transitorias o limítrofes de la glucosa (los aumentos de IGF-1 y la deriva de la glucosa son consecuencias predecibles de elevar la GH). Los beneficios se revierten tras la suspensión. El trabajo preclínico de Ferdinandi 2007 es solo en animales y mostró hallazgos reversibles de hígado/riñón/anemia en perros con exposición sostenida a niveles altos de GH/IGF-1. Nada de esto es una promesa terapéutica; es un resumen de lo que midieron los estudios.

Fuentes

Datos de estudios, solo para investigación. No hay un protocolo humano establecido.