IGF-1 selitettynä: kasvuhormonin eritystä lisäävien yhdisteiden tutkimuksen biomarkkeri

Kysy, mitä kasvuhormonin eritystä lisäävä yhdiste "tekee" tutkimuskirjallisuudessa, ja rehellinen vastaus päätyy yleensä yhteen lukuun: IGF-1. Se on lukema, jota käytetään kertomaan, onko kasvuhormoniakselia todella painettu, merkkiaine, jonka tutkimukset raportoivat, ja käsite, joka sitoo yhteen useita muuten erilaisia yhdisteitä. Tämä artikkeli selittää, mitä IGF-1 on, miten signaali kulkee, miksi tutkijat mittaavat sitä eivätkä itse GH:ta, ja miten varastossa olevat yhdisteet liittyvät siihen. Kyseessä on biomarkkerin ja mekanismin selitys, ei tuoteopas eikä käyttöohje, ja kaikki on kirjoitettu vain laboratoriotutkimuksen kontekstiin.

Kasvu & Suorituskykygrowth

Kasvuhormonin eritystä edistävät aineet ja gonadotropiinit

Mitä IGF-1 oikeastaan on

Insuliininkaltainen kasvutekijä 1 on pieni proteiinihormoni, joka on rakenteellisesti sukua insuliinille. Vaikka monet kudokset tuottavat jonkin verran IGF-1:tä paikallisesti, verenkierrossa olevan (endokriinisen) altaan hallitseva lähde on maksa, joka toimii aivolisäkkeen GH:n ohjeen alaisena. Maksaspesifinen igf1-geenin poisto hiiristä laskee jyrkästi verenkierron IGF-1:tä, mikä vahvisti maksan IGF-1:n GH-akselin tärkeimmäksi endokriiniseksi tuotokseksi (PMID 15645308). Tutkimustermein juuri siksi IGF-1:tä käsitellään akselin "tuotossignaalina": kun GH-ajo nousee, maksan IGF-1 seuraa perässä.

GH-maksa-IGF-1-akseli

Signaali kulkee määrätyssä järjestyksessä. Hypotalamus vapauttaa GHRH:ta (ja greliinireseptorin syöte lisää siihen), mikä laukaisee aivolisäkkeen somatotroopit vapauttamaan GH:ta pulsseina, somatostatiinin hillitessä järjestelmää. GH vaikuttaa sitten maksan GH-reseptoreihin ajaakseen IGF1-geenin transkriptiota, ja maksaspesifinen igf1-geenin poisto laskee jyrkästi verenkierron IGF-1:tä, mikä vahvisti maksan endokriinisen altaan hallitsevaksi lähteeksi (PMID 15645308). Verenkierron IGF-1 puolestaan tuottaa negatiivista palautetta GH:n vapautukseen sulkien silmukan, IGF-1:n ollessa sen tuottopäässä.

Miksi tutkijat mittaavat IGF-1:tä kasvuhormonin sijaan

Puoliintumisaika ja sitojaproteiinivaranto

Lähes kaikki seerumin IGF-1 ei ole vapaana. Se kiertää sitoutuneena IGF-sitojaproteiineihin, pääasiassa IGFBP-3:een, ternäärikompleksissa happolabiilin alayksikön (ALS) kanssa. Sitojaproteiinit tekevät kaksi asiaa samanaikaisesti: ne pidentävät suuresti IGF-1:n puoliintumisaikaa suhteessa vapaaseen IGF-1:een ja GH:hon, ja ne säätelevät, kuinka paljon saavuttaa tyypin 1 IGF-reseptorin (IGF-1R) (PMID 7758431). Tämä varanto on fyysinen syy siihen, miksi seerumin IGF-1 on riittävän vakaa ollakseen käyttökelpoinen biomarkkeri.

Kasvuhormonin eritystä lisäävät yhdisteet ja niiden IGF-1-jälki

Alla olevia eritystä lisääviä yhdisteitä tutkitaan niiden kyvystä nostaa tutkittavan omaa GH:ta, mikä puolestaan nostaa maksan IGF-1:tä, joten IGF-1 toimii yhteisenä loppupään farmakodynaamisena merkkiaineena. Suoria ihmisillä saatuja IGF-1-tietoja tässä on CJC-1295 DAC:lle ja tesamoreliinille; ipamoreliinin tukevat tiedot ovat in vitro ja eläinkokeista. Ne eroavat reseptorin, keston ja saatavilla olevan ihmisnäytön määrän suhteen.

Sermoreliini on GHRH(1-29):n asetaatti, GHRH:n lyhyt aktiivinen fragmentti. Ei-GH-puutteisilla lyhytkasvuisilla lapsilla GHRH(1-29)NH2 nosti keskimääräisen pituuskasvunopeuden 4,8:sta 7,2 cm:iin vuodessa 12 kuukauden aikana, mikä osoittaa, että endogeenisen GH:n stimulointi nostaa loppupään kasvu- ja IGF-1-lukemaa (PMID 7955460).

CJC-1295 DAC-muodossaan on pitkävaikutteinen GHRH-analogi. Terveillä aikuisilla DAC (drug-affinity-complex) -version kerta-annos tuotti annosriippuvaisia 2- 10-kertaisia nousuja keskimääräisessä GH:ssa ja 1,5- 3-kertaisia nousuja IGF-1:ssä, jotka kestivät 9- 11 päivää, arvioidun puoliintumisajan ollessa 5.8 to 8.1 days ja IGF-1:n pysyessä lähtötason yläpuolella noin 28 päivään asti toistuvan annostelun jälkeen (PMID 16352683). Tärkeää on, että tuo kestävä kohotus on spesifinen DAC-muodolle; varastossa oleva CJC-1295 on lyhyempi "Mod-GRF(1-29)" no-DAC -variantti, joka ei kanna samoja ihmisillä saatuja kestotietoja.

Tesamoreliini on stabiloitu GHRH-analogi ja ainoa hyväksytty molekyyli tässä: FDA-hyväksytty Yhdysvalloissa HIV:iin liittyvään lipodystrofiaan, eikä hyväksytty EU:ssa. 412 potilaan satunnaistetussa tutkimuksessa se vähensi viskeraalista rasvakudosta noin 15.2 percent verrattuna 5.0 percent nousuun lumelääkkeellä ja nosti IGF-1:tä, IGF-1:tä käytettäessä farmakodynaamisena merkkiaineena (PMID 18057338); myöhempi JAMA-tutkimus toisti viskeraali- ja maksarasvavaikutuksen nousevan IGF-1:n kanssa (PMID 25038357).

Ipamoreliini toimii eri reseptorin kautta. Se on selektiivinen greliinireseptorin (GHS-R1a) agonisti, joka vapauttaa GH:ta vanhempiin GHRP:hin verrattavalla teholla mutta, toisin kuin GHRP-2 ja GHRP-6, nostamatta merkittävästi ACTH:ta, kortisolia tai prolaktiinia (PMID 9849822). Sen selektiivisyystiedot ovat prekliinisiä.

Miten IGF-1 LR3 eroaa

IGF-1 LR3 istuu akselin vastakkaisella puolella kuin eritystä lisäävä yhdiste. Se ei ole yhdiste, joka nostaa GH:ta; se on muunneltu IGF-1-molekyyli (13-tähteinen N-terminaalinen pidennys plus Glu3-Arg-substituutio), joka sitoutuu IGF-sitojaproteiineihin erittäin huonosti. Alkuperäinen työ päätteli, että vähentynyt IGFBP-sitoutuminen, ei vahvempi reseptoriaffiniteetti, selittää sen suuremman biologisen tehon suhteessa natiiviin IGF-1:een (PMID 1311930), ja diabeettisilla rotilla IGFBP-resistentit variantit olivat noin 2,5- 3 kertaa tehokkaampia kuin natiivi IGF-1 kasvun ja typpitasapainon palauttamisessa (PMID 7683875). Käsitteellisesti LR3 vaikuttaa suoraan IGF-1-reseptoriin eikä ole lainkaan riippuvainen GH:sta, joten IGF-1:n mittaaminen "akselin ajon" biomarkkerina tarkoittaa LR3:lle eri asiaa kuin eritystä lisäävälle yhdisteelle. IGF-1 LR3:lle ei ole kontrolloitua ihmistehodataa, ja tämä osio on tiukasti mekanistinen.

IGF-1 LR3growth

Long R3 -variantti insuliinin kaltaisesta kasvutekijästä 1, muokattu vähentämään IGFBP-sitoutumista ja ~20-30 tunnin puoliintumisaikaan. Tutkittu soluproliferaation, hypertrofian ja metabolisen signaloinnin osalta. ≥98% puhtaus.

Mitä nouseva IGF-1 tarkoittaa ja mitä ei

Nouseva IGF-1 osoittaa jatkuvaa GH-akselin ajoa pidemmän ajanjakson yli kuin yksittäinen GH-lukema, ei hetkestä hetkeen vaihtuvaa GH-tasoa. Mutta kaksi rehellistä varausta on tärkeää. Ensinnäkin IGF-1 on epätäydellinen yksittäisen mittauksen diagnostiikkaväline: GH-puutteen seulontatestinä se suoriutui heikosti, käyrän alaisen pinta-alan ollessa noin 0.517 (PMID 34373538), joten yksittäinen lukema on heikko itsenäinen signaali. Toiseksi IGF-1 ei ole sinänsä hyödyllistä nostaa: kroonisesti kohonnut IGF-1 on yhdistetty tiettyihin syöpäriskeihin havainnoivassa epidemiologiassa (yhteys, ei todistettu syy-yhteys). Korkeampi luku ei automaattisesti ole parempi luku, mikä on juuri syy siihen, miksi tämä artikkeli kehystää IGF-1:n laboratoriobiomarkkerina eikä tavoiteltavana kohteena.

Tutkimuskonteksti ja vastuullinen kehystys

Jokainen tässä nimetty yhdiste on tässä kontekstissa tutkimuskemikaali, tutkittu in vitro, eläimillä tai tietyissä kliinisen tutkimuksen populaatioissa. Tesamoreliinin hyväksyntä rajoittuu HIV:iin liittyvään lipodystrofiaan eikä yleisty. Kasvuhormonin eritystä lisäävät yhdisteet, IGF-1 ja IGF-1-analogit ovat kiellettyjä urheilussa WADA:n kieltolistan mukaisesti (luokka S2). Mikään tässä ei ole annosteluohjeistusta, ja IGF-1:tä käsitellään GH-akselin aktiivisuuden biomarkkerina, ei hoidon päätepisteenä. Eritystä lisäävien yhdisteiden mekanismitason vertailua varten katso kasvuhormonipeptidien yleiskatsaus ja kasvuhormonin eritystä lisäävät yhdisteet vastaan HGH.

Usein kysytyt kysymykset

Tämä artikkeli on tarkoitettu vain tutkimus- ja koulutustarkoituksiin. IGF-1:tä käsitellään kasvuhormoniakselin aktiivisuuden laboratoriobiomarkkerina. Mikään tässä ei ole lääketieteellistä neuvontaa, terveysväite tai käyttösuositus, eivätkä siteeratut tutkimustiedot ulota hyväksyttyjä käyttöaiheita yleisväestöön. Kaikki mainitut yhdisteet myydään yksinomaan laboratoriotutkimukseen.