IGF-1 spiegato: il biomarcatore dietro la ricerca sui secretagoghi del GH
Cos'e l'IGF-1, come funziona l'asse GH-fegato-IGF-1, perche i ricercatori misurano l'IGF-1 invece del GH e come sermorelina, CJC-1295, tesamorelina, ipamorelina e IGF-1 LR3 vi si collegano.
In sintesi: perche l'IGF-1 e il numero che i ricercatori osservano
L'IGF-1 (fattore di crescita insulino-simile 1) e prodotto principalmente dal fegato in risposta all'ormone della crescita ipofisario (GH), il che ne fa il principale output endocrino dell'asse del GH (PMID 15645308). Viene misurato al posto del GH perche il GH e secreto in impulsi netti con ampie oscillazioni giornaliere, mentre l'IGF-1 e tamponato dalle proteine di legame e rimane stabile, integrando all'incirca un giorno di produzione di GH (PMID 7758431). I secretagoghi del GH convergono su di esso: sermorelina, CJC-1295 e tesamorelina (agonisti del recettore del GHRH) e ipamorelina (un agonista del recettore della grelina) aumentano tutti il GH, che aumenta l'IGF-1 epatico, quindi l'IGF-1 sierico e il marcatore a valle condiviso (PMID 16352683, 9849822, 18057338). L'IGF-1 LR3 e diverso: non e un secretagogo ma un IGF-1 modificato che sfugge alle proteine di legame e agisce direttamente sul recettore dell'IGF-1 (PMID 1311930). Non intrinsecamente "buono": l'IGF-1 e uno scarso strumento diagnostico a singolo punto (PMID 34373538) e un IGF-1 cronicamente elevato porta con se associazioni epidemiologiche con il rischio di cancro. Questo e un biomarcatore di laboratorio, non un obiettivo terapeutico da perseguire per il lettore.
Chiedi cosa "fa" un secretagogo del GH nella letteratura scientifica e la risposta onesta di solito riconduce a un numero: l'IGF-1. E la lettura usata per capire se l'asse dell'ormone della crescita e stato effettivamente stimolato, il marcatore che gli studi riportano e il concetto che lega tra loro diversi composti altrimenti differenti. Questo articolo spiega cos'e l'IGF-1, come viaggia il segnale, perche i ricercatori lo misurano invece del GH stesso e come i composti in catalogo vi si collegano. E una spiegazione di un biomarcatore e di un meccanismo, non una guida ai prodotti ne un manuale d'uso, e tutto e scritto esclusivamente per un contesto di ricerca di laboratorio.
Secretagoghi dell'ormone della crescita e gonadotropine
Cos'e davvero l'IGF-1
Il fattore di crescita insulino-simile 1 e un piccolo ormone proteico strutturalmente correlato all'insulina. Sebbene molti tessuti producano localmente una certa quantita di IGF-1, la fonte dominante del pool circolante (endocrino) e il fegato, che agisce sotto l'istruzione del GH ipofisario. La delezione tessuto-specifica del gene igf1 nel fegato dei topi abbassa nettamente l'IGF-1 circolante, il che ha stabilito l'IGF-1 epatico come principale output endocrino dell'asse del GH (PMID 15645308). In termini di ricerca, ecco perche l'IGF-1 e trattato come il "segnale di output" dell'asse: quando la spinta del GH aumenta, l'IGF-1 epatico segue.
L'asse GH-fegato-IGF-1
Il segnale viaggia secondo una sequenza definita. L'ipotalamo rilascia GHRH (e l'input del recettore della grelina vi si aggiunge), che innesca i somatotropi ipofisari a rilasciare GH in impulsi, con la somatostatina che frena il sistema. Il GH agisce poi sui recettori epatici del GH per guidare la trascrizione del gene IGF1, e la delezione tessuto-specifica del gene igf1 nel fegato abbassa nettamente l'IGF-1 circolante, il che ha stabilito il fegato come fonte dominante del pool endocrino (PMID 15645308). L'IGF-1 circolante a sua volta fornisce un feedback negativo sul rilascio di GH, chiudendo il ciclo, con l'IGF-1 al suo estremo di output.
Perche i ricercatori misurano l'IGF-1 invece del GH
Impulsi contro una lettura integrata
Il GH e secreto in impulsi netti con ampie oscillazioni diurne, quindi un singolo prelievo di GH e quasi ininterpretabile: potrebbe cogliere un picco o un valle. L'IGF-1 e prodotto in modo continuo e tamponato in un serbatoio di proteine di legame, il che gli conferisce un'emivita piu lunga e livelli piu stabili rispetto al GH, cosi da riflettere la produzione di GH integrata su una finestra piu ampia di qualsiasi singolo prelievo di GH. Un IGF-1 in aumento indica quindi una spinta sostenuta e aumentata dell'asse del GH piuttosto che un picco momentaneo (PMID 7758431). Cio e rafforzato dalla scoperta che, anche sotto stimolazione continua con analoghi del GHRH, il GH mantiene il suo schema pulsatile mentre l'output integrato aumenta (PMID 17018654).
Emivita e il serbatoio delle proteine di legame
Quasi tutto l'IGF-1 sierico non e libero. Circola legato alle proteine di legame dell'IGF, principalmente l'IGFBP-3, in un complesso ternario con la subunita acido-labile (ALS). Le proteine di legame fanno due cose contemporaneamente: estendono notevolmente l'emivita dell'IGF-1 rispetto all'IGF-1 libero e al GH, e modulano quanto ne raggiunge il recettore dell'IGF di tipo 1 (IGF-1R) (PMID 7758431). Questo serbatoio e la ragione fisica per cui l'IGF-1 sierico e abbastanza stabile da essere un biomarcatore utilizzabile.
I secretagoghi del GH e la loro firma sull'IGF-1
I secretagoghi qui sotto sono studiati per la loro capacita di aumentare il GH proprio del soggetto, che a sua volta aumenta l'IGF-1 epatico, quindi l'IGF-1 funge da marcatore farmacodinamico a valle condiviso. Qui esistono dati umani diretti sull'IGF-1 per il CJC-1295 DAC e la tesamorelina; i dati a supporto dell'ipamorelina sono in vitro e su animali. Differiscono per recettore, durata e quantita di evidenza umana esistente.
La sermorelina e l'acetato del GHRH(1-29), il breve frammento attivo del GHRH. In bambini bassi non deficitari di GH, il GHRH(1-29)NH2 ha aumentato la velocita di crescita media da 4,8 a 7,2 cm all'anno nell'arco di 12 mesi, dimostrando che stimolare il GH endogeno aumenta la lettura a valle della crescita e dell'IGF-1 (PMID 7955460).
Il CJC-1295 nella sua forma DAC e un analogo del GHRH a lunga durata d'azione. In adulti sani, una singola dose della versione DAC (complesso ad affinita farmacologica) ha prodotto aumenti dose-dipendenti da 2 a 10 volte del GH medio e da 1,5 a 3 volte dell'IGF-1 duraturi da 9 a 11 giorni, con un'emivita stimata di 5.8 to 8.1 days e con l'IGF-1 che restava sopra il basale fino a circa 28 giorni dopo somministrazioni ripetute (PMID 16352683). E importante notare che quell'elevazione duratura e specifica della forma DAC; il CJC-1295 in catalogo e la variante piu breve "Mod-GRF(1-29)" no-DAC, che non porta con se gli stessi dati umani sulla durata.
La tesamorelina e un analogo stabilizzato del GHRH e l'unica molecola approvata qui: approvata dalla FDA negli USA per la lipodistrofia associata all'HIV, e non autorizzata nell'UE. In uno studio randomizzato su 412 pazienti ha ridotto il tessuto adiposo viscerale di circa il 15.2 percent contro un aumento del 5.0 percent con placebo e ha aumentato l'IGF-1, con l'IGF-1 usato come marcatore farmacodinamico (PMID 18057338); un successivo studio su JAMA ha riprodotto l'effetto sul grasso viscerale e sul grasso epatico con un IGF-1 in aumento (PMID 25038357).
L'ipamorelina agisce attraverso un recettore diverso. E un agonista selettivo del recettore della grelina (GHS-R1a) che rilascia GH con una potenza paragonabile ai GHRP piu vecchi ma, a differenza di GHRP-2 e GHRP-6, senza aumentare in modo rilevante ACTH, cortisolo o prolattina (PMID 9849822). I suoi dati di selettivita sono preclinici.
Ricerca sulla via del recettore del GHRH
Analogo del GHRH(1-29) per la ricerca sulla stimolazione fisiologica dell'ormone della crescita. Stimola la produzione naturale di GH dell'organismo. Utilizzato clinicamente da decenni e uno dei peptidi GH piu studiati.
CJC-1295 senza DAC (Mod GRF 1-29) è un analogo a breve durata d'azione del GHRH(1-29) per la ricerca su GH/IGF-1. Polvere liofilizzata di qualità da ricerca, purezza da specifica >=99% (HPLC). Solo per uso di laboratorio.
Analogo modificato del GHRH per la ricerca sulla lipodistrofia e il metabolismo epatico. Approvato dalla FDA come Egrifta. Studiato specificamente per la riduzione del grasso viscerale e il miglioramento del metabolismo dei grassi epatici.
Via del recettore della grelina (GHRP)
Ricerca diretta sul recettore dell'IGF-1 (non un secretagogo)
In cosa l'IGF-1 LR3 e diverso
L'IGF-1 LR3 si colloca sul lato opposto dell'asse rispetto a un secretagogo. Non e un composto che aumenta il GH; e una molecola di IGF-1 modificata (un'estensione N-terminale di 13 residui piu una sostituzione da Glu3 ad Arg) che si lega molto poco alle proteine di legame dell'IGF. Il lavoro originale ha concluso che il ridotto legame all'IGFBP, e non una maggiore affinita recettoriale, spiega la sua maggiore potenza biologica rispetto all'IGF-1 nativo (PMID 1311930), e in ratti diabetici le varianti resistenti all'IGFBP erano circa 2,5-3 volte piu potenti dell'IGF-1 nativo nel ripristinare la crescita e il bilancio dell'azoto (PMID 7683875). Concettualmente, l'LR3 agisce direttamente sul recettore dell'IGF-1 e non dipende affatto dal GH, quindi misurare l'IGF-1 come biomarcatore della "spinta dell'asse" significa qualcosa di diverso per l'LR3 rispetto a un secretagogo. Non esistono dati controllati sull'efficacia umana per l'IGF-1 LR3, e questa sezione e strettamente meccanicistica.
Variante Long R3 dell'Insulin-like Growth Factor 1, modificata per ridurre il legame IGFBP e raggiungere un'emivita di ~20-30 ore. Studiata per proliferazione cellulare, ipertrofia e segnalazione metabolica. Purezza ≥98%.
Cosa significa e cosa non significa un IGF-1 in aumento
Un IGF-1 in aumento indica una spinta sostenuta dell'asse del GH su una finestra piu lunga rispetto a una singola lettura del GH, non un livello di GH istante per istante. Ma due riserve oneste contano. In primo luogo, l'IGF-1 e uno strumento diagnostico a singolo punto imperfetto: come test di screening per il deficit di GH ha avuto prestazioni scarse, con un'area sotto la curva di circa 0,517 (PMID 34373538), quindi una singola lettura e un segnale debole di per se. In secondo luogo, l'IGF-1 non e intrinsecamente vantaggioso da spingere verso l'alto: un IGF-1 cronicamente elevato e stato associato a determinati rischi di cancro nell'epidemiologia osservazionale (un'associazione, non una causalita accertata). Un numero piu alto non e automaticamente uno migliore, ed e esattamente per questo che questo articolo inquadra l'IGF-1 come un biomarcatore di laboratorio piuttosto che un obiettivo da inseguire.
L'evidenza non e distribuita uniformemente
La solidita dell'evidenza umana differisce nettamente da composto a composto. La tesamorelina ha i dati umani controllati piu ricchi (ampi RCT, approvazione FDA per una sola indicazione ristretta) (PMID 18057338, 25038357). Il CJC-1295 DAC ha un piccolo studio di farmacologia su adulti sani (PMID 16352683). La sermorelina ha dati umani piu datati (PMID 7955460). La selettivita dell'ipamorelina e preclinica (PMID 9849822) e i dati sulla potenza dell'IGF-1 LR3 sono in vitro e su animali (PMID 1311930, 7683875). Nulla di questo estende la ristretta approvazione della tesamorelina all'anti-invecchiamento, alla perdita di grasso o alla performance nella popolazione generale.
Contesto di ricerca e inquadramento responsabile
Ogni composto qui nominato e in questo contesto una sostanza chimica da ricerca, studiata in vitro, su animali o in specifiche popolazioni di sperimentazione clinica. L'approvazione della tesamorelina e limitata alla lipodistrofia associata all'HIV e non si generalizza. I secretagoghi del GH, l'IGF-1 e gli analoghi dell'IGF-1 sono proibiti nello sport secondo la Lista delle Sostanze Proibite della WADA (classe S2). Nulla qui e una guida al dosaggio, e l'IGF-1 e discusso come biomarcatore dell'attivita dell'asse del GH, non come endpoint terapeutico. Per il confronto a livello di meccanismo dei secretagoghi stessi, vedi la panoramica sui peptidi dell'ormone della crescita e i secretagoghi del GH contro l'HGH.
Domande frequenti
Questo articolo e a scopo esclusivamente di ricerca ed educativo. L'IGF-1 e discusso come biomarcatore di laboratorio dell'attivita dell'asse dell'ormone della crescita. Nulla qui e consiglio medico, un'affermazione sulla salute o una raccomandazione all'uso, e i dati di trial citati non estendono le indicazioni approvate alla popolazione generale. Tutti i composti menzionati sono venduti esclusivamente per la ricerca di laboratorio.
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