AOD-9604 vs HGH Fragment 176-191: um aminoácido de diferença, o que mostra a investigação
AOD-9604 vs HGH Fragment 176-191: a sequência C-terminal partilhada da GH, a tirosina N-terminal acrescentada, e o que mostra a investigação para cada um.
TL;DR: um aminoácido de diferença, bases de evidência muito diferentes
Origem partilhada: ambos os péptidos derivam da extremidade C-terminal da hormona do crescimento humana (hGH), uma região frequentemente descrita na literatura como portadora de atividade lipolítica distinta dos efeitos promotores do crescimento da GH.
A diferença de um resíduo: o HGH Fragment 176-191 mantém a fenilalanina nativa na posição 1 (FLRIVQCRSVEGSCGF). O AOD-9604 substitui essa fenilalanina por uma tirosina (YLRIVQCRSVEGSCGF); tudo a partir da posição 2 é idêntico.
Apenas um deles chegou a humanos: o AOD-9604 passou por cerca de seis ensaios patrocinados pela empresa e cerca de 900 participantes. O ensaio decisivo de 24 semanas não superou o placebo na perda de peso, e o programa foi arquivado por volta de 2007. O Fragment 176-191 nunca teve um programa em humanos comparável.
O mecanismo é apenas em roedores: a via lipolítica beta-3-adrenérgica proposta provém inteiramente de estudos em ratinhos. Não existem dados publicados de tecido ou recetor humanos que a confirmem para qualquer um dos péptidos.
Nenhum está aprovado: sem aprovação da FDA ou EMA, para qualquer indicação, em humanos ou animais. Ambos são vendidos estritamente como material de investigação.
Ao pesquisar "AOD-9604" ou "HGH Fragment 176-191", encontram-se os dois nomes usados quase indistintamente em fóruns de químicos de investigação e listagens de fornecedores. Esse é um erro que vale a pena corrigir, porque os dois péptidos não são idênticos, e a evidência que os sustenta não tem o mesmo peso. Este artigo percorre a diferença real de sequência, o motivo pelo qual foi introduzida, o que cada péptido demonstrou ou não demonstrou fazer, e onde os dois nomes são confundidos de formas que sobrevalorizam o que qualquer um deles efetivamente demonstrou.
A origem partilhada: um fragmento de 16 resíduos da hGH
A hormona do crescimento humana de comprimento total é uma proteína de 191 aminoácidos, com cerca de 22 kDa. A literatura sobre a estrutura-função da hGH descreve habitualmente as suas atividades biológicas como mapeadas em diferentes regiões da molécula, sendo o domínio C-terminal, aproximadamente os resíduos 176-191, descrito como uma região com atividade lipolítica (mobilizadora de gordura) que parece ser separável da região de ligação ao recetor responsável pelos efeitos promotores do crescimento da GH, geradores de IGF-1.
Essa separação é toda a premissa por trás dos dois péptidos aqui discutidos. Se um fragmento C-terminal curto transportar o sinal lipolítico sem envolver o recetor da hormona do crescimento, obtém-se, em princípio, uma ferramenta para estudar o metabolismo da gordura sem afetar o eixo do IGF-1. Se essa premissa se sustenta de forma clara na prática é precisamente o que o resto deste artigo analisa.
O HGH Fragment 176-191 é a sequência nativa exatamente como ocorre na hGH intacta: um péptido de 16 resíduos, Phe-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe (FLRIVQCRSVEGSCGF), com uma ponte dissulfureto intramolecular entre as duas cisteínas. CAS 66004-57-7, fórmula molecular aproximadamente C78H123N23O22S2, peso molecular aproximadamente 1799 g/mol.
O AOD-9604 (Anti-Obesity Drug 9604) é construído sobre o mesmo esqueleto de 16 resíduos, mas com a fenilalanina N-terminal nativa substituída por uma tirosina não nativa: Tyr-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe (YLRIVQCRSVEGSCGF). Tudo, da posição 2 à 16, é a sequência hGH 177-191 nativa e não modificada, razão pela qual o composto é por vezes escrito como Tyr-hGH(177-191). Mesma ponte dissulfureto, os mesmos 16 resíduos, CAS 221231-10-3, fórmula molecular aproximadamente C78H123N23O23S2, aproximadamente 1815 g/mol, cerca de 16 Da mais pesado do que o fragmento nativo devido ao grupo hidroxilo adicional que a tirosina carrega.
Porquê especificamente a tirosina
A substituição é explicada de forma consistente em fontes secundárias e da indústria por duas razões práticas: a tirosina adicionada deu aos investigadores um local conveniente para radioiodinação (marcação com 125-I), utilizada no trabalho original de ligação ao recetor e de rastreio farmacocinético, e foi associada a uma síntese e estabilidade metabólica melhoradas em comparação com o fragmento nativo. Não foi localizada, para este artigo, nenhuma publicação primária, revista por pares, que declare exatamente esta justificação, pelo que deve ser tratada como a explicação habitualmente dada para esta escolha de design, e não como um facto diretamente referenciado.
O mecanismo proposto, e onde deixa de estar confirmado
O argumento mecanístico descrito abaixo assenta num pequeno conjunto de estudos em roedores sobre o AOD-9604, quase todos do mesmo grupo de investigação (Ng, Heffernan e colegas, a trabalhar na Austrália). O HGH Fragment 176-191 não tem um programa de estudo dedicado comparável; qualquer narrativa mecanística que lhe seja atribuída é emprestada destes achados do AOD-9604.
Ensaios de ligação ao recetor mostraram que o AOD9604 não compete pelo recetor da hormona do crescimento, ao contrário da hGH de comprimento total (PMID 11673763). Esse achado de não competição é a base para descrever o fragmento como não envolvendo diretamente o próprio recetor da GH, embora, por si só, não estabeleça uma independência total face à sinalização a jusante do IGF-1.
Em estudos de administração crónica (14 dias) em ratinhos obesos, o AOD9604 aumentou o mRNA do recetor beta-3-adrenérgico (beta3-AR) no tecido adiposo e reduziu o ganho de peso e a massa gorda. Quando a mesma experiência foi repetida em ratinhos knockout para o beta3-AR, o efeito crónico de perda de peso e lipólise desapareceu por completo, o que constitui a evidência direta que liga o efeito sustentado de perda de gordura a essa via recetora específica (PMID 11713213). Os passos de sinalização a jusante entre esse recetor e a degradação de gordura resultante não foram demonstrados diretamente para este péptido em nenhum artigo primário citado.
Vale a pena reter uma nuance do mesmo estudo com knockout: ocorreu um aumento agudo do gasto energético e da oxidação de gordura mesmo nos ratinhos knockout para o beta3-AR, sugerindo que o quadro completo pode incluir uma componente aguda, independente do recetor, a par da componente crónica, dependente do beta3-AR. Nenhuma das duas componentes foi demonstrada em tecido humano ou em seres humanos vivos. Todos os achados mecanísticos descritos acima provêm de ratos Zucker obesos, ratinhos obesos por dieta ou ob/ob, e ratinhos knockout para o beta3-AR.
Um perfil neutro para a glicose não é automático nesta região da hGH
Uma afirmação frequentemente repetida é que o AOD9604 e o fragmento "não afetam a glicemia". Isso é específico do AOD9604 no trabalho de Ng e Heffernan, e não uma propriedade garantida da região hGH 176-191 enquanto classe. Um estudo anterior, de 1978, verificou que vários outros fragmentos C-terminais sintéticos da hGH, da mesma região geral (abrangendo 172-191 a 180-191), causaram hiperglicemia transitória e redução da sensibilidade à insulina em ratos (PMID 645904). O resultado de poupança de glicose relatado para o AOD9604 é um achado posterior, específico da sequência, e não uma prova de que todos os fragmentos retirados desta parte da hGH se comportam da mesma forma.
Os dados de eficácia em roedores por trás do AOD-9604
O estudo fundacional de eficácia administrou AOD9604 por via oral a ratos Zucker obesos, na dose de 0,5 mg/kg/dia, durante 19 dias. Os animais tratados ganharam 15,8 mais ou menos 0,6 g, contra 35,6 mais ou menos 0,8 g nos controlos, uma redução do ganho de peso superior a 50 por cento, e os testes de clamp euglicémico não encontraram efeito adverso na sensibilidade à insulina (PMID 11146367).
Um segundo estudo, utilizando administração subcutânea por bomba osmótica ao longo de 14 dias em ratinhos obesos, encontrou aumento da oxidação de gordura e do glicerol plasmático e redução do ganho de peso, novamente sem a hiperglicemia ou a redução da secreção de insulina observadas quando se usava hGH de comprimento total em alternativa (PMID 11673763).
Fora da literatura sobre perda de peso, um pequeno estudo em coelhos testou o AOD9604 por via intra-articular (0,25 mg por joelho, semanalmente) num modelo de osteoartrite induzida por colagenase, e encontrou melhores pontuações de dano cartilagíneo face à solução salina (n=32) (PMID 26275694). Isto não está relacionado com o metabolismo da gordura e não deve ser interpretado como evidência de suporte para a alegação de perda de peso; é incluído aqui apenas porque surge ocasionalmente em discussões sobre o AOD-9604.
Toda a evidência de eficácia de perda de peso acima referida provém de estudos em roedores (o estudo de osteoartrite em coelhos acima testa um desfecho não relacionado, como referido). O HGH Fragment 176-191, o péptido nativo não modificado, nunca foi submetido a um programa de eficácia em humanos dedicado; qualquer narrativa que exista para ele online é emprestada dos dados do AOD-9604, sob um nome diferente.
O que aconteceu quando o AOD-9604 chegou a ensaios em humanos
O AOD-9604 foi desenvolvido comercialmente pela Metabolic Pharmaceuticals (Austrália), com base no trabalho original do laboratório de Ng, e avançou mais no desenvolvimento clínico do que o HGH Fragment 176-191 alguma vez avançou: cerca de seis ensaios em humanos, randomizados e controlados por placebo, com cerca de 900 participantes no total, realizados na Austrália e no Reino Unido entre aproximadamente 2001 e 2007. O composto tinha chegado a ensaios de Fase IIa em humanos em fevereiro de 2002 (PMID 15134286).
Um ensaio anterior, de 12 semanas (cerca de 300 participantes), produziu um sinal menor, citado promocionalmente, da ordem dos 2,6 a 2,8 kg de perda de peso no grupo de dose com melhor desempenho, contra cerca de 0,8 kg no placebo. Esse sinal não se manteve. O ensaio decisivo, um estudo de Fase 2b de 24 semanas, randomizado, duplamente cego e controlado por placebo, em cerca de 500 adultos obesos, não encontrou perda de peso clinicamente relevante face ao placebo em toda a gama de doses testadas. O desenvolvimento do AOD-9604 para a obesidade foi descontinuado por volta de 2007.
Não existe publicação revista por pares dos resultados de eficácia em humanos
Os dados de perda de peso em humanos descritos acima provêm de comunicações da empresa e da imprensa, não de um artigo revisto por pares e indexado na PubMed. O relatório em humanos publicado mais próximo é apenas sobre segurança: Stier H, Vos E, Kenley D, "Safety and Tolerability of the Hexadecapeptide AOD9604 in Humans," Journal of Endocrinology and Metabolism, 2013, uma revista não indexada na PubMed, com autores afiliados ao patrocinador. Relata o AOD-9604 como bem tolerado em cerca de 900 participantes, sem eventos adversos graves relacionados com o tratamento, sem anticorpos anti-fármaco e sem elevação do IGF-1, mas não relata eficácia na perda de peso. Todos os valores de perda de peso em humanos para o AOD-9604 devem ser tratados como provenientes da empresa, e não verificados de forma independente.
O AOD-9604 não desapareceu por completo das conversas regulatórias. Surgiu como um dos vários péptidos revistos ao abrigo do quadro de substâncias a granel 503A do Pharmacy Compounding Advisory Committee (PCAC) da FDA: colocado inicialmente na lista provisória da Categoria 2 (substâncias assinaladas como apresentando risco de segurança significativo, pendente de revisão), foi posteriormente removido da Categoria 2 em setembro de 2024, depois de o proponente ter retirado a nomeação. A orientação interina final da FDA, de janeiro de 2025, eliminou por completo as Categorias 2 e 3 do quadro. Nada disto constitui aprovação de um medicamento, nem estabelece segurança ou eficácia para qualquer utilização. Vale a pena ler isto em conjunto com a nossa cobertura separada da revisão do FDA PCAC e o que significa para compradores na UE, que percorre esse mesmo processo de política de manipulação com mais detalhe.
Separadamente, o AOD-9604 é uma substância monitorizada ao abrigo das regras antidopagem: um estudo de ensaio in vitro em soro e urina humanos estabeleceu um marcador metabólito estável e um limite de deteção urinário de 50 pg/mL (PMID 25208511). Isso é evidência de relevância regulatória no desporto, não de eficácia.
Fragmento modificado de hGH (177-191) estudado para investigação do metabolismo de gorduras e lipólise. Interage com recetores beta-3 adrenérgicos sem efeitos de crescimento.
Cinco ideias erradas recorrentes sobre estes dois péptidos
"O AOD-9604 e o HGH Fragment 176-191 são o mesmo produto com dois nomes." Não são. Diferem na posição 1, fenilalanina nativa versus uma tirosina substituída, e apenas um deles, o AOD-9604, chegou a ser um composto testado clinicamente, com um programa de ensaios promovido por uma empresa por trás.
"Ficou provado que o AOD-9604 queima gordura e provoca perda de peso em humanos." O ensaio decisivo em humanos não mostrou benefício face ao placebo, e o programa foi descontinuado. Nada no registo em humanos sustenta uma alegação de eficácia.
"O mecanismo beta-3-adrenérgico é ciência estabelecida." É um achado estabelecido em ratinhos, demonstrado especificamente pela experiência de knockout do beta3-AR (PMID 11713213). Não existe confirmação publicada, em recetores ou tecidos humanos, para nenhum dos dois péptidos.
"Não afeta a glicemia, ponto final." O AOD9604 evitou especificamente a hiperglicemia e os problemas de insulina nos estudos de eficácia em roedores, mas trabalhos anteriores sobre outros fragmentos da mesma região da hGH encontraram o oposto (PMID 645904), e não existe um conjunto de dados de segurança glicémica em humanos, alargado e revisto por pares, para o AOD9604. A afirmação é específica do modelo animal.
"O HGH Fragment 176-191 tem a sua própria base de evidência porque o AOD-9604 tem." O fragmento não modificado nunca teve um programa de eficácia em humanos dedicado. Qualquer narrativa com relevância humana associada ao "fragmento GH" online é, na realidade, o histórico de ensaios do AOD-9604, transplantado para um péptido diferente.
Porque é que isto importa para os compradores de investigação
Nada da ambiguidade acima é um problema de aprovisionamento; é um problema de literatura, e é anterior a qualquer fornecedor em particular. O que um comprador de investigação pode controlar é saber exatamente a que sequência uma listagem se refere realmente, o fragmento nativo Phe176 ou o AOD-9604 com a tirosina substituída, uma vez que os dois nomes são usados indistintamente em fóruns de químicos de investigação e listagens de fornecedores, ainda que apenas um deles tenha qualquer histórico de ensaios em humanos.
Onde o AOD-9604 se situa face aos compostos de investigação metabólica atuais
A história clínica do AOD-9604 tem cerca de duas décadas; o seu fracasso nos ensaios ocorreu por volta de 2007, bastante antes de existir a atual geração de compostos para a obesidade da classe GLP-1/GIP/glucagon. Para contextualizar, dois péptidos com programas de ensaios em humanos ativos e muito maiores atualmente:
O Retatrutide, um agonista triplo dos recetores GIP/GLP-1/glucagon, produziu uma alteração média de peso de -24,2 por cento na dose mais alta testada, contra -2,1 por cento no placebo, num ensaio de Fase 2 de 48 semanas, com 83 por cento desse grupo de dose mais alta a perder pelo menos 15 por cento do peso corporal, contra 2 por cento no placebo (Jastreboff et al., NEJM 2023, PMID 37366315). Dados topline de Fase 3 (ainda não revistos por pares), reportados em maio de 2026, mostraram -28,3 por cento às 80 semanas.
O Cagrilintide, um análogo da amilina de ação prolongada, é mais estudado em combinação com o Semaglutide, como CagriSema. No ensaio de Fase 3 REDEFINE 1, o CagriSema produziu -20,4 por cento de peso corporal, contra -3,0 por cento no placebo, à semana 68 (Garvey et al., NEJM 2025, PMID 40544433). A Novo Nordisk submeteu um pedido à FDA dos EUA para o CagriSema em dezembro de 2025; permanece por aprovar.
Nenhum destes está também aprovado. O objetivo da comparação é a escala de evidência, não a alegação de que algum destes compostos é intermutável com os outros: atuam através de sistemas recetores inteiramente diferentes e, no caso do AOD-9604, ainda largamente não confirmados em humanos. Para uma comparação mecanística mais próxima, ver AOD-9604 vs Retatrutide: dois mecanismos, um objetivo de investigação na perda de gordura, e para uma visão a três, incluindo o Cagrilintide, Retatrutide vs Cagrilintide vs AOD-9604.
Primeiro péptido de tripla ação para gestão do peso, visando três recetores em simultâneo: GLP-1, GIP e glucagon. Resultados excecionais em ensaios de Fase 2 - até 24% de redução de peso. O péptido metabólico mais avançado disponível.
Analogo de amilina de longa duracao estudado para saciedade semanal e controle de apetite. Ensaios REDEFINE de fase 3 completos, NDA submetida a FDA dezembro 2025. Mecanismo distinto dos agonistas GLP-1.
Agonistas GIP/GLP-1/Glucagon e vias metabólicas
Perguntas frequentes
Investigação de lipólise direcionada aos adipócitos (evidência em modelo de roedor)
Investigação do eixo das incretinas / peso sistémico
Investigação mais ampla sobre perda de peso metabólica
Este artigo destina-se apenas a fins informativos e de investigação. O AOD-9604, o HGH Fragment 176-191, o Retatrutide e o Cagrilintide não são medicamentos aprovados e são vendidos exclusivamente como material de investigação para uso laboratorial, não para consumo humano.
Investigação em Portugal
Para investigadores em Portugal, a aquisição de péptidos para investigação enquadra-se numa combinação de legislação nacional e europeia.
- Autoridade competente
- INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde) sob supervisão europeia da EMA
- IVA
- IVA português de 23% incluído no preço
- Prazo de entrega em Portugal continental
- 3 a 5 dias úteis a partir do nosso armazém da UE; ilhas dos Açores e Madeira podem exigir prazo adicional
Os péptidos comercializados para fins de investigação não são regulados como medicamentos pelo Decreto-Lei n.º 176/2006 desde que não sejam feitas afirmações terapêuticas dirigidas ao consumidor final e a venda se limite ao uso laboratorial. O INFARMED concentra a sua fiscalização principalmente no mercado paralelo de análogos de GLP-1 para perda de peso, não em vendas de pequeno volume entre laboratórios exclusivamente para fins científicos. Os Açores e a Madeira encontram-se fora do território aduaneiro comum e podem gerar custos adicionais de desalfandegamento. Cada lote é identificado pelo nosso sistema de cores em vez de números de série, e o certificado de análise (CoA) do fabricante é facultado a pedido.