Фоллистатин (FST-344): ингибитор миостатина
Как фоллистатин блокирует миостатин и активин А, что показывают исследования генной терапии и почему это не продаваемый исследовательский пептид.
Фоллистатин постоянно всплывает в дискуссиях о мышечных исследованиях и антивозрастной тематике, обычно как соединение, которое "блокирует миостатин" и открывает путь к резкому росту мышц. Механизм этот реален и хорошо задокументирован. Куда меньше понимания того, как этот рост мышц на самом деле был достигнут у людей: не с помощью инъекционного пептида, а с помощью однократной дозы вирусной генной терапии, вводимой врачом в рамках клинического исследования. Эта статья объясняет биологию фоллистатина, разбирает реальные данные исследований и честно говорит о том, почему peptidesdirect.io не продаёт его ни в каком виде.
Кратко: что такое фоллистатин и почему мы его не продаём
Фоллистатин, естественный гликопротеин, нейтрализующий миостатин и активин А, два белка семейства TGF-бета, которые в норме сдерживают рост мышц. Каждый задокументированный случай прироста мышечной массы у человека от фоллистатина получен с помощью вирусной генной терапии AAV1, введённой непосредственно в мышцу в рамках клинического исследования, регулируемого FDA или EMA, а не с помощью самостоятельно вводимого пептида или белкового флакона (PMID 25322757, PMID 28279643). В исследовании при мышечной дистрофии Беккера у пролеченных пациентов результат теста 6-минутной ходьбы улучшился до 125 метров, при этом снизился фиброз мышц и не было серьёзных побочных эффектов (PMID 25322757). На рынке нет легального, протестированного на безопасность для человека инъекционного продукта фоллистатина. Рекомбинантный фоллистатин, который продают поставщики лабораторных реагентов, предназначен исключительно для исследований клеточных культур in vitro. Поскольку в нашем каталоге нет продукта генной терапии, здесь мы разбираем науку и направляем исследователей к пептидам-секретагогам гормона роста, которые у нас есть: сермарелин, CJC-1295 и ипаморелин.
Механизм: как фоллистатин блокирует миостатин и активин А
Фоллистатин не является синтетическим пептидным препаратом в том смысле, в каком им являются сермарелин или ипаморелин. Это естественный гликопротеин, вырабатываемый организмом во многих тканях, чья задача, связывать и нейтрализовать два близкородственных сигнальных белка семейства TGF-бета: миостатин (также называемый GDF-8) и активин А. Оба они в норме действуют как тормоз роста скелетных мышц, посылая ингибирующий сигнал, ограничивающий накопление мышечной ткани. Когда фоллистатин связывает миостатин или активин А, он физически не даёт им взаимодействовать со своим рецептором на мышечных клетках, и тормоз снимается.
Наиболее наглядную демонстрацию этого механизма дают эксперименты на мышах. У трансгенных мышей, экспрессирующих производный от фоллистатина ингибитор миостатина (конструкция FS I-I, разработанная для избирательного блокирования миостатина при сохранении нормальной активиновой передачи сигнала), мышечная масса выросла примерно на 37 процентов по сравнению с обычными однопомётниками, за счёт сочетания увеличения отдельных мышечных волокон (гипертрофия) и образования новых волокон (гиперплазия). Когда ту же конструкцию скрестили с мышами линии mdx, стандартной моделью мышечной дистрофии Дюшенна, она также уменьшила характерное для этого заболевания дистрофическое повреждение мышц (PMID 17893249).
Обратный эксперимент подтверждает ту же биологию с другой стороны. Мыши, у которых работает только одна функциональная копия гена фоллистатина и, соответственно, снижен уровень фоллистатина, развивают более мелкие мышцы, изменённое соотношение типов волокон, более слабую силовую отдачу и нарушенное восстановление мышц после травмы. Это подтверждает, что эффект роста мышц от фоллистатина реализуется именно через его двойную роль антагониста миостатина и активина А в более широкой сети сигналинга TGF-бета, а не через какой-то посторонний путь (PMID 20810712).
Дополнительный слой сложности в том, что фоллистатин существует не в одной-единственной форме. Разные сплайс-варианты и молекулярные домены белка фоллистатина связывают миостатин и активин А с разной аффинностью и имеют разное распределение по тканям и системную экспозицию. Работа по картированию этих доменов фоллистатинового типа (FS-N, FSD1, FSD2) показывает, почему конкретный используемый вариант важен для того, насколько избирательным и системным будет эффект, и именно это картирование лежит в основе выбора варианта FS-344 в клинических программах генной терапии, о которых пойдёт речь ниже (PMID 22593183).
Клинические доказательства: испытания генной терапии AAV, а не инъекции пептида
Это та часть истории фоллистатина, которая теряется в большинстве онлайн-обсуждений: каждый задокументированный случай увеличения мышечной массы или функции у человека получен благодаря однократной инъекции вирусного вектора, несущего ген фоллистатина, непосредственно в мышечную ткань, выполненной врачом в рамках протокола клинического исследования, регулируемого FDA или EMA. Это не результат самостоятельно введённого пептидного или белкового раствора.
Первым доказательством концепции на людях стало исследование фазы 1/2а при мышечной дистрофии Беккера. Шесть пациентов получили AAV1.CMV.FS344, аденоассоциированный вирусный вектор, несущий ген фоллистатина-344, введённый двусторонне в квадрицепсы. В тесте 6-минутной ходьбы, стандартном показателе функциональной подвижности при мышечных заболеваниях, у ответивших на терапию пациентов результат улучшился до 125 метров. Биопсии мышц после лечения показали снижение фиброза (рубцевания) и увеличение размера отдельных мышечных волокон, серьёзных побочных эффектов зафиксировано не было (PMID 25322757).
Второе исследование распространило тот же подход генной терапии на спорадический миозит с включениями, прогрессирующее истощающее мышцы заболевание, для которого нет одобренного лечения. Шесть пациентов получили rAAV1.CMV.huFS344 в дозе 6x10^11 векторных геномов на килограмм, введённой в оба квадрицепса. В течение следующего года пролеченная группа улучшила результат теста 6-минутной ходьбы в среднем на 56,0 метра в год, тогда как в подобранной группе непролеченных пациентов результат ухудшился на 25,8 метра в год, разница статистически значима (p=0,01). У четырёх из шести пролеченных пациентов прирост составил от 58 до 153 метров, и биопсии вновь показали снижение фиброза и более выраженные признаки регенерации мышц (PMID 28279643).
Почему способ доставки, это вся суть истории
В обоих испытаниях применялась однократная внутримышечная инъекция аденоассоциированного вирусного вектора (AAV1), модифицированного вируса, сконструированного так, чтобы доставить ген фоллистатина в мышечные клетки, которые затем сами постоянно вырабатывают белок фоллистатин на протяжении времени. Это принципиально отличается от инъекции пептида или рекомбинантного белка, которая даёт фиксированную дозу, выводящуюся из организма в течение часов или дней. Генная терапия требует заявки на исследуемый новый препарат (IND), производства клинического вирусного вектора и введения врачом в условиях медицинского наблюдения. Ни один из описанных здесь результатов роста мышц никогда не был воспроизведён самостоятельно вводимым пептидом, и такого исследования не существует.
За пределами дистрофии: подход локальной гипертрофии с белком слияния
Отдельное направление исследований задалось вопросом, можно ли доставить тот же эффект блокирования миостатина/активина локально, без полной системной экспозиции и вообще без генной терапии. Ответом стал ACE-083, белок слияния фоллистатин-Fc, разработанный так, чтобы действовать только в месте инъекции, а не циркулировать по всему организму. Структурно ACE-083 нейтрализует не только миостатин и активин А, но и активин B и GDF11, охватывая более широкий круг белков этого же ингибирующего семейства.
На мышиных моделях двух разных нервно-мышечных заболеваний, болезни Шарко-Мари-Тута и мышечной дистрофии Дюшенна, ACE-083 вызвал локализованную мышечную гипертрофию (рост, ограниченный инъецированной мышцей) наряду с измеримым функциональным улучшением, без системных эффектов, которые несла бы фоллистатиновая экспозиция всего тела (PMID 31388039). На основе этой доклинической работы ACE-083 перешёл в клинические испытания фазы 2 у пациентов с лицелопаточно-плечевой мышечной дистрофией (FSHD) и болезнью Шарко-Мари-Тута, проверяя, может ли локальное укрепление мышц дать функциональную пользу при этих конкретных истощающих мышцы состояниях. Разработка ACE-083 была впоследствии прекращена спонсором.
ACE-083 по-прежнему не является пептидом фоллистатина в каком-либо привычном смысле. Это сконструированный белок слияния, применявшийся как исследуемый препарат в контролируемом испытании, и он никогда не выпускался на рынок и не был доступен за пределами рамок этого испытания.
Мышцы и связь с ГР/ИФР-1: два разных пути к одной цели
Исследователей, интересующихся сохранением мышечной массы и антикатаболическими механизмами, часто привлекает именно фоллистатин, потому что его механизм не зависит от гормона роста. Фоллистатин никак не затрагивает ось гормона роста или ИФР-1. Он работает исключительно за счёт устранения ингибирующего тормоза, нейтрализуя миостатин и активин А, так что мышечная ткань больше не сдерживается от роста (PMID 20810712).
Это ставит фоллистатин в иной механистический ряд, чем пептиды-секретагоги гормона роста, о которых рассказывает этот сайт: они работают, стимулируя гипофиз выделять больше гормона роста, что, в свою очередь, повышает ИФР-1 и запускает анаболическую, стимулирующую рост тканей сигнализацию через совершенно отдельную систему рецепторов (рецептор GHRH и рецептор грелина, а не семейство рецепторов TGF-бета, которое использует миостатин и активин). Два разных пути, но исследователей интересуют оба, потому что они сходятся на одном результате: сохранённая или увеличенная сухая мышечная масса и лучшая устойчивость к мышечному истощению. Это также механистический мост, релевантный для исследований потери мышц, связанной с приёмом ГПП-1-препаратов, где интерес представляют антикатаболические пути и пути сохранения сухой массы в целом, независимо от того, идёт ли речь именно о блокаде миостатина или о стимуляции оси ГР/ИФР-1.
Что сообщает сообщество
Что сообщает сообщество (не клинические доказательства)
Ниже приведено обобщение общих настроений на форумах, посвящённых бодибилдингу и заместительной терапии тестостероном (AnabolicMinds, MESO-Rx/thinksteroids, forums.steroid.com, eroids.com). Ничто из этого не является клиническим доказательством или медицинской рекомендацией, и часть пунктов, это собственные предостережения авторов форумов, а не одобрения.
Чаще всего повторяется беспокойство о происхождении и подлинности товара. В обсуждениях описывается, что большинство поставщиков исследовательских химикатов продают поддельный или недодозированный "FST-344", один из авторов упоминал цену около 5000 долларов за миллиграмм за материал, считающийся подлинным. Это согласуется с реальным опубликованным лабораторным анализом, который протестировал 17 продуктов "FS344" с чёрного рынка и обнаружил, что фоллистатин реально содержался лишь в 9 из них, в остальных были совершенно другие соединения, такие как MGF или GHRP-2 (PMID 31758732).
Скептицизм в отношении способа доставки проявляется постоянно. Участники форумов справедливо отмечают, что исследования на животных и людях, показавшие реальный рост мышц, использовали доставку с помощью генной терапии или вирусного вектора для устойчивой локальной сверхэкспрессии, а не подкожную инъекцию свободного пептида, и многие сомневаются, что инъецируемый сырой пептид вообще обладает стабильностью или периодом полувыведения, достаточными для воспроизведения этих результатов.
Сообщаемые субъективные эффекты расходятся. Некоторые самоэкспериментаторы, часто сочетая приём с другими соединениями, описывают выраженные, быстрые изменения, например заметное снижение жировой массы или прирост в несколько килограммов за неделю. Другие, включая опытных комментаторов MESO-Rx, сообщают об отсутствии заметного эффекта за весь цикл и называют коммерчески доступный продукт "пустышкой" для наращивания мышц у человека.
Зафиксированные протоколы обычно располагаются в диапазоне 50-200 микрограммов в день подкожно на короткие сроки, часто циклами по 10-11 дней, при этом стоимость упоминается как причина коротких циклов чаще, чем переносимость. Некоторые авторы связывают заявленный прирост отчасти с повышенным аппетитом и потреблением пищи параллельно с приёмом соединения, а не с самим соединением.
Самое серьёзное из повторяющихся предупреждений касается реального опубликованного описания серии случаев: 11 бодибилдеров, у которых развилась центральная серозная хориоретинопатия, состояние, вызывающее размытие или потерю зрения, после инъекции целых флаконов по 1 миллиграмму фоллистатина-344 (PMID 32671599). Обсуждения на форумах прямо ссылаются на эту серию случаев как на причину избегать высоких разовых доз.
Авторы также прямо характеризуют FST-344 как вещество серого или чёрного рынка, связанное с допингом, а не как рядовой исследовательский пептид, отмечая его присутствие в запрещённом списке WADA. Общий настрой на этих форумах, от осторожного до скептического, при этом сохраняется меньшинство, которое всё же проводит короткие циклы и сообщает о субъективных результатах. Отдельно некоторые сайты в стиле SEO-"гидов по пептидам" распространяют конкретно звучащую статистику, например якобы 12-недельное исследование с определённым диапазоном прироста сухой массы в килограммах, которую не удалось проследить ни до одного реального, индексированного клинического исследования, и которая противоречит фактической литературе. Эти цифры не следует принимать за подлинные данные.
Почему мы не продаём фоллистатин
Фоллистатин не является легально доступным исследовательским пептидом
Каждый задокументированный случай увеличения мышечной массы у человека от фоллистатина получен благодаря вирусной генной терапии AAV1, проведённой в рамках протокола клинического исследования, регулируемого FDA или EMA, введённой врачом в виде однократной инъекции, а не с помощью самостоятельно вводимого пептида или рекомбинантного белка. На рынке нет легального, безрецептурного, исследовательского инъекционного продукта фоллистатина с какими-либо данными о безопасности для человека. Рекомбинантный белок фоллистатина, который продают поставщики лабораторных реагентов, существует исключительно для исследований in vitro и клеточных культур и никогда не изучался как протокол для самостоятельного введения человеку. peptidesdirect.io не продаёт, не закупает и не отправляет фоллистатин, FST-344 или FS-344 ни в каком виде, и эту статью не следует воспринимать как указание, как его получить.
Фоллистатин остаётся вне нашего каталога и по структурной причине, выходящей за рамки его правового статуса и статуса безопасности: единственный клинический путь, который когда-либо давал описанные выше результаты роста мышц, это генная терапия, категория продукта, которую этот магазин не поставляет ни в каком виде и ни для какой цели.
Исследовательские пептиды, которые мы поставляем для оси ГР/мышцы
Для исследований путей рецептора GHRH и рецептора грелина, которые управляют эндогенной сигнализацией гормона роста и ИФР-1, доступны следующие пептиды для лабораторного исследовательского применения:
Аналог GHRH(1-29) для естественной стимуляции гормона роста. Стимулирует собственную выработку ГР организмом. Клинически применяется на протяжении десятилетий.
CJC-1295 без DAC (Mod GRF 1-29) - это аналог GHRH(1-29) короткого действия для исследований GH/IGF-1. Лиофилизированный порошок исследовательского качества, заявленная чистота >=99% (HPLC). Только для лабораторного применения.
Селективный стимулятор гормона роста - естественные пульсации ГР без повышения кортизола и пролактина. Самый целевой пептид для ГР.
Секретагоги гормона роста и гонадотропины
Исследование мышечной массы
Аналог GHRH(1-29) для естественной стимуляции гормона роста. Стимулирует собственную выработку ГР организмом. Клинически применяется на протяжении десятилетий.
CJC-1295 без DAC (Mod GRF 1-29) - это аналог GHRH(1-29) короткого действия для исследований GH/IGF-1. Лиофилизированный порошок исследовательского качества, заявленная чистота >=99% (HPLC). Только для лабораторного применения.
Селективный стимулятор гормона роста - естественные пульсации ГР без повышения кортизола и пролактина. Самый целевой пептид для ГР.
Сермарелин, это GHRH(1-29), самый короткий активный фрагмент естественного гормона, высвобождающего гормон роста, активирующий рецептор GHRH и вызывающий пульсирующее, физиологичное высвобождение ГР. CJC-1295 (форма No-DAC, представленная здесь), это устойчивый к DPP-IV аналог GHRH(1-29), нацеленный на тот же рецептор с метаболически укреплённой структурой, часто сочетается с ипаморелином для синергичной сигнализации через рецепторы GHRH/грелина. Ипаморелин, это селективный агонист рецептора грелина, стимулирующий высвобождение ГР с минимальным влиянием на кортизол или пролактин.
Ни один из этих трёх пептидов не блокирует миостатин или активин А, и ни один не заменяет механизм фоллистатина. Они задействуют совершенно другую систему рецепторов, рецептор GHRH и рецептор грелина, а не семейство рецепторов TGF-бета, и повышают гормон роста и ИФР-1, а не устраняют напрямую тормоз роста мышц. Они упомянуты здесь только потому, что являются легально доступными, релевантными для исследований у человека инструментами для оси ГР/мышцы, рядом с которой находятся собственные клинические данные фоллистатина, а не потому что воспроизводят то, что делает генная терапия фоллистатином.
Вопросы о доступности фоллистатина
peptidesdirect.io не продаёт, не закупает и не отправляет фоллистатин, FST-344 или FS-344 ни при каких обстоятельствах и не может консультировать по вопросам его получения. Генная терапия фоллистатином, это исследуемое, вводимое врачом лечение, доступное только в рамках регулируемых клинических исследований. По вопросам доступности фоллистатина обратитесь к лицензированному врачу или в реестр клинических исследований. По вопросам исследовательских пептидов-секретагогов ГР, рассмотренных в этой статье, обращайтесь по адресу [email protected].
Часто задаваемые вопросы
Эта статья предназначена исключительно в информационных и образовательных целях. Все упомянутые пептиды предназначены исключительно для лабораторных исследований, а не для употребления человеком. Мы не продаём препарат, о котором идёт речь в этой статье. Только для исследовательских целей.
Исследования в России и СНГ
Для русскоязычных исследователей в России и странах СНГ приобретение исследовательских пептидов из ЕС сопряжено с международной таможенной логистикой.
- Регулирующий орган
- Росздравнадзор (Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения) в РФ; в странах СНГ соответствующие национальные службы (Минздрав РК, ГП «Государственный экспертный центр Минздрава Украины» и т.д.)
- Налоги и пошлины
- Стоимость не включает российский НДС 20% и возможные таможенные пошлины при ввозе; они оплачиваются получателем
- Сроки доставки
- 7 - 14 рабочих дней международной доставкой; время прохождения таможни зависит от региона
Пептиды для исследовательских целей не регулируются как лекарственные средства по Федеральному закону № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» при условии, что не делаются терапевтические заявления конечному потребителю и продажа ограничена лабораторным применением. Росздравнадзор сосредотачивает надзор главным образом на сером рынке аналогов GLP-1 для снижения веса, а не на малых объёмах продаж между лабораториями исключительно для научных целей. Каждая партия идентифицируется нашей цветовой системой вместо серийных номеров; сертификат анализа (CoA) производителя предоставляется по запросу и сопровождает таможенные запросы. Получатель отвечает за корректное оформление международной посылки на таможне.