Повышение дозы ретатрутида в клинических исследованиях: что измерялось

Ретатрутид (LY-3437943) представляет собой экспериментальный тройной агонист гормональных рецепторов с еженедельным введением, активирующий рецепторы GLP-1, GIP и глюкагона. Опубликованные клинические данные описывают структурированную схему эскалации дозы, применявшуюся при инициации терапии. В этой статье обобщены сведения о дозировании и фармакокинетике из опубликованных исследований ретатрутида, включая первое рецензируемое исследование фазы 3 (PMID 42250575, NCT06354660), а также приведено сравнение с зарегистрированными схемами эскалации дозы для семаглутида и тирзепатида.

Фармакокинетика ретатрутида

Опубликованные исследования Фазы 1 и Фазы 2 подтверждают режим подкожного введения один раз в неделю. Конкретные фармакокинетические показатели, такие как период полувыведения и дозопропорциональность, получены из раннего исследования с многократным восходящим дозированием, а не из статьи по Фазе 2 при ожирении.

Период полувыведения около 6 суток согласуется с еженедельной схемой введения. В группах эскалации исследования Фазы 2 при ожирении доза повышалась поэтапно до назначенной целевой дозы в течение первых месяцев лечения, однако именно это исследование следует цитировать для его дизайна, а не как первичный источник приведённых выше фармакокинетических оценок.

Эскалация дозы в опубликованных исследованиях

В рандомизированном исследовании Фазы 2 при ожирении (Jastreboff AM et al., N Engl J Med 2023, PMID 37366315, зарегистрировано как NCT04881760) участников рандомизировали к целевым дозам 1 мг, 4 мг, 8 мг или 12 мг один раз в неделю подкожно, достигаемым либо напрямую, либо путём поэтапной эскалации от более низкой начальной дозы в течение первых месяцев 48-недельного периода лечения; в собственных результатах регистра указано, что эскалация дозы для улучшения желудочно-кишечной переносимости проводилась в отдельных группах лечения до 12-й недели (NCT04881760). Регистрационная запись фиксирует индивидуальные последовательности эскалации по каждой группе; в этой статье они не приводятся. Это рандомизированные группы исследования, а не протокол применения.

Этот дизайн эскалации применялся в условиях клинического исследования. В отчёте по Фазе 2 желудочно-кишечные нежелательные явления были дозозависимыми и частично смягчались за счёт более низкой начальной дозы.

Целевые и начальные дозы в исследовании Фазы 2

Группы различались по целевой дозе и по начальной дозе: целевая доза 4 мг достигалась либо напрямую, либо с начальной дозы 2 мг, целевая доза 8 мг - с начальной дозы 2 мг или 4 мг, а целевая доза 12 мг - с начальной дозы 2 мг (NCT04881760, PMID 37366315). Такой дизайн в определённой степени позволяет отделить эффект целевой дозы от эффекта начальной дозы, и именно на этом основан приведённый ниже вывод о переносимости. Последовательности ступеней и их сроки являются частью регистрационной записи исследования и здесь не приводятся; они описывают рандомизированные группы исследования, а не протокол применения.

Начальная доза и переносимость

В опубликованных исследованиях ретатрутида, как и в зарегистрированных инструкциях к семаглутиду и тирзепатиду, применяется постепенная эскалация, а не немедленное воздействие полной дозы. Заявленное обоснование - переносимость. Здесь важна точность формулировок: в публикации по Фазе 2 сообщается, что желудочно-кишечные явления были дозозависимыми и "частично смягчались при более низкой начальной дозе" (PMID 37366315). В исследовании не сравнивались разные скорости эскалации между собой, поэтому независимый эффект скорости эскалации там не тестировался; исследование Фазы 3b трёх различных схем эскалации дозы ретатрутида у примерно 600 участников без сахарного диабета 2 типа зарегистрировано, активно и не набирает участников, результаты не размещены и публикация не выявлена (NCT07357415; ClinicalTrials.gov, запрос retatrutide, 2026-09-18; поиск PubMed NCT07357415 OR (retatrutide AND «TRIUMPH-9»), 2026-09-18).

Переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта

В исследовании Фазы 2 наиболее часто регистрируемыми нежелательными явлениями были желудочно-кишечные, включая:

• тошноту
• диарею
• рвоту
• запор

В опубликованном резюме Фазы 2 эти явления были описаны как дозозависимые, преимущественно лёгкой и умеренной степени тяжести, и частично смягчавшиеся при более низкой начальной дозе. В этой статье не приводятся точные проценты частоты явлений, поскольку эти цифры зависят от популяции анализа, группы дозирования и временного окна, использованных в исходной публикации.

Механистический контекст

Ретатрутид задействует три метаболических сигнальных пути - на один больше, чем тирзепатид, и на два больше, чем семаглутид. Это механистическое отличие, и само по себе оно не устанавливает ничего в отношении переносимости. Документально подтверждён лишь сам дизайн: в исследовании Фазы 2 применялась постепенная титрация вверх, а не немедленное воздействие максимальной дозы.

Предполагаемый порог глюкагона: что показывают данные о зависимости эффекта от дозы и аппетите

Циркулируют два утверждения о предполагаемой пороговой дозе: что действие ретатрутида на рецептор глюкагона включается только выше определённой недельной дозы, а при более низких дозах действуют лишь компоненты GLP-1 и GIP, и что выше этого уровня подавление аппетита ослабевает. Опубликованные данные не подтверждают ни того, ни другого.

В лабораторных условиях молекула "демонстрирует сбалансированную активность в отношении GCGR и GLP-1R, но более выраженную активность в отношении GIPR" (Coskun T et al., Cell Metab 2022, PMID 35985340). Речь идёт об относительной активности, а не о точке включения. Вывод того же исследования о снижении массы тела, "усиленном благодаря добавлению опосредованного GCGR повышения расхода энергии к обусловленному GIPR и GLP-1R снижению потребления калорий", получен на мышах с ожирением. По состоянию на 2026-09-18 ни одно завершённое исследование не сообщило дозу в миллиграммах, при которой начинается активность рецептора глюкагона для этого исследуемого соединения (поиски в PubMed: 'retatrutide AND (threshold OR receptor occupancy)' и '(retatrutide OR LY3437943) AND threshold[tiab]', оба возвращают только PMID 42649514; поиск в ClinicalTrials.gov: 'retatrutide AND glucagon AND threshold', исследований нет).

Значение 4 мг лучше объясняется набором изученных доз, чем биологией. В исследовании фазы 2 при сахарном диабете 2 типа участников рандомизировали в группы поддерживающих доз 0,5 мг, 4 мг, 8 мг и 12 мг (Rosenstock J et al., Lancet 2023, PMID 37385280, NCT04867785), поэтому между 0,5 мг и 4 мг нет ни одной точки. В этой популяции масса тела к 36 неделям снижалась дозозависимо: на 3,19 процентов при 0,5 мг, на 7,92 процентов и 10,37 процентов в двух группах 4 мг, на 16,81 процентов и 16,34 процентов в двух группах 8 мг и на 16,94 процентов при 12 мг, по сравнению с 3,00 процентов в группе плацебо. Только при 4 мг и выше это снижение было значительно больше, чем при применении плацебо. В дополнительном исследовании состава тела сообщалось, что процентное снижение общей жировой массы от исходного уровня на 36 неделе составило 4,9 процентов при 0,5 мг, 15,2 процентов в объединённой группе 4 мг, 26,1 процентов в объединённой группе 8 мг и 23,2 процентов при 12 мг, по сравнению с 4,5 процентов в группе плацебо (Coskun T et al., Lancet Diabetes Endocrinol 2025, PMID 40609566).

Ниже 4 мг показатели тоже не остаются пустыми. В дополнительном исследовании жира в печени в рамках исследования фазы 2 при ожирении (NCT04881760) среднее относительное изменение содержания жира в печени через 24 недели составило -42,9 процентов при 1 мг по сравнению с +0,3 процентов в группе плацебо, для всех доз P<0,001 по сравнению с плацебо (Sanyal AJ et al., Nat Med 2024, PMID 38858523). В этой работе такое снижение связывали с массой тела, абдоминальным жиром и метаболическими показателями, а не с конкретно названным рецептором.

Утверждение об аппетите обосновано не лучше. В исследовании фазы 2 при ожирении показатели субъективного чувства голода и расторможенности снижались значительно сильнее, чем при применении плацебо, во всех группах доз ретатрутида на 24 и 48 неделях, p < 0,01 для всех сравнений, причём снижение "в целом выглядело дозозависимым, особенно для расторможенности" (Kanu C et al., Diabetes Obes Metab 2025, PMID 40735804). Заранее запланированный поисковый анализ у 275 взрослых с сахарным диабетом 2 типа показал более выраженное улучшение по сравнению с плацебо показателей субъективного чувства голода и расторможенности опросника пищевого поведения при 8 мг и 12 мг на 24 и 36 неделях (Kanu C et al., Diabetes Obes Metab 2025, PMID 40916752). В обоих случаях это средние групповые значения, а не индивидуальные траектории.

По состоянию на 2026-09-18 ни одно завершённое исследование не сообщило данные у людей, позволяющие отделить компонент потребления калорий от компонента расхода энергии (поиск в PubMed: 'retatrutide AND ("energy expenditure" OR "indirect calorimetry" OR "resting metabolic rate")', 8 записей; поиск в ClinicalTrials.gov: 'retatrutide AND energy expenditure', 1 исследование). Это исследование NCT06313528 фазы 1 с 85 участниками завершено 26 августа 2025 года, первичным показателем было потребление калорий, а вторичным 24-часовой расход энергии, результаты не опубликованы.

Ретатрутид остаётся исследуемым препаратом. В исследовании фазы 2 при ожирении участников рандомизировали на фиксированную целевую дозу, а не титровали её по эффекту (NCT04881760), титрование, основанное на реакции аппетита, не было рандомизированным сравнением в этом исследовании. Опубликованные данные не дают ответа на этот вопрос.

Аппетит на этапах повышения дозы: что и когда измеряли

В исследовании ожирения фазы 2 участники "заполняли состоящий из 51 пункта Опросник пищевого поведения исходно, на неделях 24 и 48", поэтому оба измерения во время терапии проводились после завершения повышения дозы; баллы воспринимаемого голода и расторможенности снизились сильнее, чем при плацебо, во всех группах доз ретатрутида на обоих визитах (p < 0,01 для всех сравнений); авторы отмечают, что "запаздывание эффекта лечения в группе 12 мг могло быть следствием длительного титрования дозы" (PMID 40735804). В исследовании фазы 2 при диабете 2 типа показатели визуальной аналоговой шкалы аппетита у 275 взрослых были получены через 24 и 36 недель; ретатрутид в дозе 4 мг или выше обеспечивал более выраженное снижение общего аппетита, голода и предполагаемого потребления пищи относительно исходного уровня, чем плацебо, на неделе 24 (все p <0,05), это был заранее определённый поисковый анализ (PMID 40916752). В обоих случаях это групповые средние значения на фиксированных визитах, а не внутрисубъектные сравнения отдельных этапов.

По состоянию на 2026-09-18 ни в одном завершённом исследовании не сообщались оценки аппетита или голода, измеренные до и после отдельного этапа повышения дозы ретатрутида (поиск PubMed: retatrutide AND (appetite OR hunger) AND ("dose escalation" OR titration), 0 записей; поиск ClinicalTrials.gov: retatrutide, 34 зарегистрированных исследования, исходы проверены на термины appetite, hunger, eating и food-intake). NCT06313528 указывает конечную точку аппетита в исследовании фазы 1 потребления калорий и расхода энергии у 85 участников на фоне ограничения калорийности; исследование завершено 26 августа 2025 года, результаты не опубликованы.

Задокументированы два смежных результата, ни один из них не является измерением вокруг шага повышения дозы:

• Дефицит энергии: у 50 пациентов с избыточной массой тела или ожирением, соблюдавших 10-недельную диету с очень низкой калорийностью без препарата, средняя потеря массы составила 13,5 кг (SE 0,5), субъективный аппетит вырос на неделе 10 (P<0,001), а голод отличался от исходного уровня на неделе 62 (PMID 22029981); эта контррегуляция рассматривается в нашей статье о повторном наборе массы.
• Компонент рецептора глюкагона: у мышей с ожирением потеря массы "усиливалась при добавлении опосредованного GCGR увеличения расхода энергии к обусловленному GIPR и GLP-1R снижению потребления калорий" (PMID 35985340), это доклинические данные, а не измерение эффекта повышения дозы у человека.

Опубликованные данные не сообщают об использовании оценок аппетита как основания для последовательности повышения дозы; последовательность была назначена в соответствии с группой (NCT04881760).

Одобренные инструкции и режим клинического исследования: семаглутид, тирзепатид, ретатрутид

Одобренные продукты семаглутид и тирзепатид имеют собственные схемы, указанные в их инструкциях по применению. Опубликованная схема ретатрутида теперь происходит из описанных выше групп исследования Фазы 2, из описания спонсором первого рецензируемого исследования Фазы 3 (пресс-релиз, 19 марта 2026; PMID 42250575, NCT06354660) и из рецензируемой статьи по дизайну Фазы 2b, в которой схема приведена полностью (PMID 41160422, NCT05936151), и соединение остаётся экспериментальным; эти два вида источников следует цитировать раздельно и читать на их собственных условиях.

В этом разделе сравниваются только два вида источников, а не эффективность препаратов. Ретатрутид при этом остаётся экспериментальным препаратом. Спонсор указывает, что ретатрутид является экспериментальной молекулой, которую нельзя законно продавать или выводить на рынок для применения у людей, и что он законно доступен только участникам его клинических испытаний (пресс-релизы, 23 июля 2026 и 15 сентября 2026).

Что изменилось в документации к сентябрю 2026 года

Приведённые ниже схемы - это ветви указанных исследований, а не протокол применения.

Четырнадцать исследований фазы 3, ни у одного нет опубликованных результатов, и что говорят их ветви об эскалации

Поиск retatrutide на ClinicalTrials.gov на 2026-09-18 вернул 34 зарегистрированных исследования, из которых 14 относятся к фазе 3, и у всех 14 нет опубликованных результатов. Каждая ветвь фазы 3 - подкожно один раз в неделю, и ни одна запись реестра фазы 3 не указывает значение в миллиграммах; ветви обозначены как Dose 1, 2 или 3 либо Dose Escalation 1, 2 или 3, поэтому цифры в миллиграммах для этих исследований берутся из сообщений спонсора или опубликованных статей (NCT05929066, NCT05929079).

TRIUMPH-9 сравнивает три схемы эскалации дозы ретатрутида у примерно 600 участников без сахарного диабета 2 типа, без ветви плацебо и с первичной конечной точкой на неделе 104; реестр не указывает, каковы эти три схемы, и исследование активно, набор не проводится, опубликованных результатов нет (NCT07357415). TRIUMPH-6 описывает 80-недельный вводный период на одной дозе ретатрутида, затем 36-недельную рандомизированную фазу, в которой примерно 643 участника остаются на этой дозе, переходят на вторую дозу или переключаются на плацебо (NCT06859268, опубликованных результатов нет). TRIUMPH-Outcomes описывает эскалированные дозы ретатрутида, вводимые подкожно до максимально переносимой дозы в течение примерно 248 недель (NCT06383390, 10 000 расчётных, опубликованных результатов нет; ClinicalTrials.gov, запрос retatrutide, 2026-09-18).

Первая рецензированная схема фазы 3 и первый рецензированный интервал эскалации

TRANSCEND-T2D-1 рандомизировал 537 взрослых с сахарным диабетом 2 типа на ретатрутид 4 мг, 9 мг или 12 мг либо плацебо, подкожно один раз в неделю в течение 40 недель; отмены из-за нежелательных явлений составили от 2 до 5 процентов при ретатрутиде и 0 процентов при плацебо (PMID 42250575, NCT06354660). В аннотации статьи схема эскалации не приведена. Собственное описание спонсором 40-недельной схемы подкожно один раз в неделю у 537 взрослых с сахарным диабетом 2 типа (NCT06354660) указывает начало с 2 мг один раз в неделю с шагом каждые четыре недели до рандомизированной целевой дозы и описывает желудочно-кишечные явления как такие, что «возникали преимущественно в период эскалации дозы» (пресс-релиз, 19 марта 2026, не рецензировано).

Статья по дизайну TRIUMPH сообщает о фиксированном слепом режиме эскалации дозы, с 16 неделями эскалации, затем 64 неделями поддерживающей терапии в 80-недельных исследованиях (PMID 41090431). Статья по дизайну фазы 2b у 146 взрослых с хронической болезнью почек, в течение 24 недель лечения подкожно один раз в неделю, сообщает, что ретатрутид начинали с 2 мг один раз в неделю и что дозу повышали каждые четыре недели, пока не достигали рандомизированной дозы, при этом допускались более низкие дозы, если верхняя доза не переносилась; результатов по исходам она не содержит (PMID 41160422, NCT05936151).

Что добавили объявления июля 2026 года, в заявленном виде

Предварительные результаты спонсора от 23 июля 2026, не рецензированные, описывают TRIUMPH-2 как 1 152 участника с сахарным диабетом 2 типа и ожирением, рандомизированных на ретатрутид 4 мг, 9 мг или 12 мг либо плацебо подкожно один раз в неделю в течение 80 недель, и TRIUMPH-3 как 1 949 участников с тяжёлым ожирением и установленным сердечно-сосудистым заболеванием, рандомизированных на ретатрутид 9 мг, 12 мг либо плацебо тем же путём введения и на ту же длительность (пресс-релиз, 23 июля 2026, NCT05929079, NCT05882045). Они описывают обе схемы у этих 1 152 и 1 949 участников, получавших препарат подкожно один раз в неделю в течение 80 недель, как начинающиеся с 2 мг один раз в неделю с шагом каждые четыре недели до рандомизированной целевой дозы, и сообщают об отменах из-за нежелательных явлений от 3,8 до 11,6 процента по ветвям ретатрутида в TRIUMPH-2 против 4,9 процента на плацебо и о 9,8 и 13,5 процента при 9 мг и 12 мг против 4,8 процента на плацебо в TRIUMPH-3 (пресс-релиз, 23 июля 2026; NCT05929079, NCT05882045).

Запись результатов исследования фазы 2 по ожирению у 338 рандомизированных участников, назначенных на лечение подкожно один раз в неделю в течение 48 недель, указывает, что эскалация дозы для улучшения желудочно-кишечной переносимости проводилась в отдельных группах лечения до недели 12 (NCT04881760).

Чего в документации по-прежнему нет

Поиски в PubMed (retatrutide OR LY3437943) AND ("exposure-response" OR "population pharmacokinetic" OR "popPK"), retatrutide AND (escalation speed OR slower escalation OR faster escalation), NCT07357415 OR (retatrutide AND "TRIUMPH-9") и NCT06859268 OR (retatrutide AND "TRIUMPH-6") вернули по 0 записей каждый на 2026-09-18; модуль потока участников исследования фазы 2 по ожирению фиксирует прекращение участия за всё исследование по ветвям, а не прекращение участия в период эскалации (NCT04881760).

Границы применимости опубликованных данных

Цитируемые здесь опубликованные источники по ретатрутиду подтверждают два узких положения, относящихся к дозированию:

• в опубликованных клинических исследованиях применялось подкожное введение один раз в неделю
• в исследовании Фазы 2 при ожирении и в исследованиях Фазы 3 применялась пошаговая эскалация до назначенной целевой дозы, которую статья о дизайне программы описывает как фиксированный режим эскалации с ослеплением участников и персонала исследования (PMID 41090431)

Более широкие операционные детали должны основываться на документах конкретных исследований, материалах производителя и внутренних процедурах, а не выводиться исключительно из опубликованных статей об исследованиях.

Заключение

Опубликованные данные по ретатрутиду подтверждают подход с еженедельным пошаговым повышением дозы в клинических исследованиях: группы Фазы 2 исследования ожирения, получавшие препарат подкожно один раз в неделю в течение 48 недель, достигали рандомизированных целевых доз от 1 до 12 мг либо напрямую, либо путём поэтапной эскалации от более низкой начальной дозы (группы исследования, NCT04881760), а первое рецензируемое исследование Фазы 3 рандомизировало 537 взрослых с сахарным диабетом 2 типа на 4 мг, 9 мг или 12 мг либо плацебо подкожно один раз в неделю в течение 40 недель (PMID 42250575, NCT06354660). Доступные источники также подтверждают необходимость осторожных формулировок: ретатрутид остаётся экспериментальным препаратом.

Для сравнения схем в области инкретиновых препаратов зарегистрированные инструкции по применению одобренных продуктов и экспериментальные режимы клинических испытаний следует цитировать раздельно и интерпретировать на их собственных условиях.

---

Эта статья предназначена исключительно для информационных целей в области научных исследований. Она не является медицинской консультацией и не описывает одобренный протокол назначения препарата.

Часто задаваемые вопросы

Источники

1. Urva S, et al. LY3437943, a novel triple GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist in people with type 2 diabetes: a phase 1b, multicentre, double-blind, placebo-controlled, randomised, multiple-ascending dose trial. Lancet. 2022;400(10366):1869-1881. PMID 36354040.
2. Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023;389(6):514-526. PMID 37366315. ClinicalTrials.gov NCT04881760.
3. Eli Lilly and Company. What to know about retatrutide.
4. U.S. FDA. Wegovy prescribing information.
5. U.S. FDA. Zepbound prescribing information.
6. Coskun T, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. 2022;34(9):1234-1247.e9. PMID 35985340.
7. Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. Lancet. 2023;402(10401):529-544. PMID 37385280.
8. Coskun T, et al. Effects of retatrutide on body composition in people with type 2 diabetes: a substudy of a phase 2, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025;13(8):674-684. PMID 40609566.
9. Kanu C, et al. Association between patient-reported eating behaviours and weight change: Secondary analyses of a randomized, double-blind trial comparing retatrutide and placebo in people with obesity or overweight. Diabetes Obes Metab. 2025;27(10):6088-6091. PMID 40735804.
10. Kanu C, et al. Appetite, eating attitudes, and eating behaviours during treatment with retatrutide in adults with type 2 diabetes: Results of a phase 2 study. Diabetes Obes Metab. 2025;27(12):6988-6998. PMID 40916752.
11. ClinicalTrials.gov. NCT06313528: A Randomized, Double-Blind, Phase 1 Study to Investigate the Effect of LY3437943 Versus Placebo on Calorie Intake and Energy Expenditure in Participants With Obesity Under Calorie Restriction.
12. Bajaj HS, et al. Efficacy and safety of retatrutide, a GIP, GLP-1, and glucagon receptor agonist, in people with type 2 diabetes and inadequate glycaemic control with diet and exercise (TRANSCEND-T2D-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2026;407(10546):2402-2413. PMID 42250575. ClinicalTrials.gov NCT06354660.
13. Heerspink HJL, et al. Rationale, design and baseline characteristics of the TRANSCEND-CKD trial of retatrutide in patients with chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2026. PMID 41160422. ClinicalTrials.gov NCT05936151.