GHRH vs GHRP: Slechts één peptide is GH-selectief

De groeihormoonas (GH-as) behoort tot de goed bestudeerde endocriene systemen. Recombinant groeihormoon (HGH) was decennialang een centrale benadering in klinisch onderzoek, maar kent nadelen: suprafysiologische, niet-pulsatiele GH-spiegels, hoge kosten en een bijwerkingenprofiel dat bij langdurig gebruik relevant kan worden.

De fysiologische regulatie van de GH-as is al decennialang goed gedocumenteerd. Zowel GH-tekort als GH-overschot zijn geassocieerd met klinisch relevante stoornissen. Dit verklaart waarom gecontroleerde vormen van GH-stimulatie en GH-substitutie in onderzoek en klinische praktijk afzonderlijk worden behandeld.

GH-secretagogen zijn in dit verband met name relevant omdat ze de eigen afgifte van groeihormoon door het lichaam stimuleren in plaats van GH direct van buitenaf toe te dienen. De afzonderlijke stoffen verschillen aanzienlijk in receptorprofiel, halfwaardetijd, regulatoire status en evidentiebase.

Hier komen GH-secretagogen om de hoek kijken: peptiden die het lichaam aanzetten tot het vrijmaken van eigen groeihormoon in plaats van dit van buitenaf toe te dienen. Ze kunnen in twee hoofdklassen worden ingedeeld:

• GHRH-analoga (Growth Hormone Releasing Hormone): bootsen het hypothalamische vrijmakingshormoon na
• GHRP (Growth Hormone Releasing Peptides): werken via de ghrelinereceptor (GHS-R1a)

Dit artikel vergelijkt veelbesproken vertegenwoordigers van beide klassen - Sermoreline, Tesamoreline, CJC-1295 en Ipamoreline - en legt uit waarom combinaties van GHRH- en GHRP-signalen in onderzoek zijn bestudeerd.

De in dit artikel besproken peptiden voeren wij als onderzoeksmateriaal met chargegebonden analysecertificaat:

Sermorelingrowth

Sermorelin is het synthetische GHRH(1-29)-fragment en een agonist aan de GHRH-receptor van de hypofyse, voorheen goedgekeurd als Geref. Gelyofiliseerd poeder van onderzoekskwaliteit, gespecificeerde zuiverheid van 98% of hoger (HPLC), batch-CoA.

Tesamorelingrowth

Tesamorelin is een gestabiliseerd GHRH(1-44)-analoog met een trans-3-hexenoyl N-terminale modificatie, een agonist aan de GHRH-receptor van de hypofyse. Gelyofiliseerd poeder, gespecificeerde zuiverheid van 98% of hoger (HPLC), batch-CoA.

CJC-1295 (No DAC)growth

CJC-1295 zonder DAC (Mod GRF 1-29) is een synthetisch GHRH(1-29)-analoog van 29 aminozuren en GHRH-receptor-agonist. Gelyofiliseerd poeder van onderzoekskwaliteit, gespecificeerde zuiverheid van 99% of hoger (HPLC), batchspecifiek CoA. Uitsluitend voor laboratoriumgebruik.

Ipamorelingrowth

Ipamorelin is een synthetisch pentapeptide en een selectieve agonist aan de GHS-R1a-receptor (ghrelinereceptor) op somatotrofen van de hypofyse. Gelyofiliseerd poeder van onderzoekskwaliteit, gespecificeerde zuiverheid van 98% of hoger (HPLC), batch-CoA.

CJC-1295 (No-DAC)/Ipamorelingrowth

Onderzoeksblend van CJC-1295 no-DAC (Modified GRF 1-29), een GHRH-receptor-agonist, en ipamorelin, een GHS-R1a-agonist. 10 mg co-gelyofiliseerde flacon of 20 mg als twee verzegelde flacons. Zuiverheid van 98% of hoger per component, batch-CoA.

GH-as-onderzoekgrowth

GHRH-analogen en ghrelinereceptoragonisten

GHRH-peptiden: Het natuurlijke vrijmakingssignaal nabootsen

GHRH (Growth Hormone Releasing Hormone) is een peptidehormoon van 44 aminozuren dat wordt geproduceerd in de hypothalamus. Het bindt aan de GHRH-receptor (GHRH-R) op somatotrope cellen van de hypofyse en veroorzaakt daar de synthese en secretie van groeihormoon.

GHRH-analoga bootsen deze natuurlijke signaleringsweg na. Het resultaat is een pulsatiele GH-afgifte die dichter bij het fysiologische patroon ligt dan exogeen HGH.

Sermoreline: GHRH(1-29)

Sermoreline is het kortste biologisch actieve fragment van natuurlijk GHRH. Het bestaat uit de eerste 29 aminozuren en bezit de essentiële receptorbindingsactiviteit van het native 44-aminozuurpeptide.

Eigenschappen in het kort:

• Structuur: GHRH(1-29)NH2
• Halfwaardetijd: ca. 10-20 minuten
• Werkingsmechanisme: Directe activering van de GHRH-receptor
• GH-afgifte: Pulsatiel, fysiologisch
• Negatieve terugkoppeling: Blijft intact; somatostatine kan de GH-secretie blijven reguleren

Sermoreline was historisch gezien goedgekeurd als geneesmiddel in de VS, maar werd later stopgezet en staat sinds 2008 op de FDA-lijst van stopgezette geneesmiddelproducten. Voor onderzoek blijft het relevant omdat het de natuurlijke feedbacklus van de GH-as behoudt, wat het conceptueel onderscheidt van directe HGH-toediening.

Sermorelingrowth

Sermorelin is het synthetische GHRH(1-29)-fragment en een agonist aan de GHRH-receptor van de hypofyse, voorheen goedgekeurd als Geref. Gelyofiliseerd poeder van onderzoekskwaliteit, gespecificeerde zuiverheid van 98% of hoger (HPLC), batch-CoA.

Tesamoreline: GHRH met verbeterde stabiliteit

Tesamoreline is een gemodificeerd GHRH-analogon waarbij een trans-3-hexeenzuurgroep is gehecht aan de tyrosinerest op positie 1. Deze modificatie verbetert de stabiliteit ten opzichte van natief GHRH.

Bijzondere eigenschappen:

• FDA-goedkeuring sinds 2010 voor de vermindering van overtollig visceraal vet bij HIV-geassocieerde lipodystrofie
• Klinische studies toonden een significante vermindering van visceraal vetweefsel, doorgaans in de orde van grootte van circa 15 tot 20% in gepubliceerde studies
• Verdere studies hebben effecten op metabolische parameters en levervet onderzocht
• Behoudt het GHRH-gebaseerde mechanisme van pulsatiele GH-afgifte

Tesamoreline neemt een bijzondere positie in dit vergelijk in, omdat het niet alleen een onderzoekspeptide is maar ook een klinisch goedgekeurd geneesmiddel met gerandomiseerde, placebogecontroleerde gegevens over visceraal vetweefsel.

Tesamorelingrowth

Tesamorelin is een gestabiliseerd GHRH(1-44)-analoog met een trans-3-hexenoyl N-terminale modificatie, een agonist aan de GHRH-receptor van de hypofyse. Gelyofiliseerd poeder, gespecificeerde zuiverheid van 98% of hoger (HPLC), batch-CoA.

CJC-1295 (zonder DAC): Kortwerkend GHRH-analogon

CJC-1295 is een synthetisch GHRH-analogon met 30 aminozuren. In de onderzoekscontext wordt doorgaans onderscheid gemaakt tussen een DAC-variant en korter werkende gemodificeerde GHRH-analoga:

• CJC-1295 met DAC (Drug Affinity Complex): Bindt covalent aan albumine in het bloed, waardoor de halfwaardetijd wordt verlengd tot 6-8 dagen
• CJC-1295 zonder DAC / Mod GRF 1-29: Deze aanduidingen worden op de markt vaak gelijkgesteld, maar mogen chemisch niet volledig als synoniemen worden gebruikt. Ze verwijzen naar korter werkende GHRH-analoga met meerdere aminozuursubstituties voor verhoogde stabiliteit, met halfwaardetijden in de orde van circa 30 minuten

De DAC-variant leidt tot aanzienlijk langere blootstelling, terwijl kortere varianten eerder worden besproken voor pulsatiele protocollen. Welke vorm de voorkeur heeft, hangt af van het desbetreffende onderzoeksontwerp.

GHRP-peptiden: De ghrelineweg

Growth Hormone Releasing Peptides werken via een ander mechanisme dan GHRH-analoga. Ze binden aan de ghrelinereceptor (GHS-R1a) - dezelfde receptor die door ghrelline wordt geactiveerd. Deze receptor bevindt zich zowel in de hypofyse als in de hypothalamus.

Vergeleken met GHRH is het met name belangrijk dat GHRP synergistisch kunnen werken. Ze versterken het GHRH-signaal en kunnen GH vrijmaken ook wanneer de GHRH-tonus laag is.

Ipamoreline: Een selectief GHRP

Ipamoreline wordt beschouwd als een selectieve vertegenwoordiger van de Growth Hormone Releasing Peptides. Het is een pentapeptide (5 aminozuren) dat bindt aan GHS-R1a.

Wat Ipamoreline onderscheidt van andere GHRP:

• In wakker varken zette Ipamoreline GH ongeveer even sterk vrij als GHRP-6, maar verhoogde ACTH of cortisol niet, ook niet bij een meer dan 200 keer hogere dosis dan nodig voor de GH-afgifte (PMID 9849822)
• Prolactine, FSH, LH en TSH bleven in datzelfde werk bij alle geteste secretagogen onbeïnvloed
• De selectiviteitsgegevens komen uit celkweek, rat en varken, niet uit een humane studie
• Dosisafhankelijke GH-afgifte werd beschreven
• Eetluststimulatie wordt als lager beschouwd in vergelijking met GHRP-6

In de literatuur wordt Ipamoreline daarom frequent beschreven als een vergelijkenderwijs selectieve GHS-R1a-agonist.

Ipamorelingrowth

Ipamorelin is een synthetisch pentapeptide en een selectieve agonist aan de GHS-R1a-receptor (ghrelinereceptor) op somatotrofen van de hypofyse. Gelyofiliseerd poeder van onderzoekskwaliteit, gespecificeerde zuiverheid van 98% of hoger (HPLC), batch-CoA.

GHRP-6 en GHRP-2: De oudere vertegenwoordigers

GHRP-6 was een van de eerste synthetische GH-secretagogen. Het veroorzaakt een uitgesproken GH-afgifte, maar met een breder activiteitsprofiel:

• GHRP-6: Uitgesproken eetluststimulatie via GHS-R1a-activering, plus verhogingen van cortisol en prolactine waargenomen in studies
• GHRP-2: Krachtige GH-afgifte, maar ook beschreven met cortisol- en prolactinestijgingen

Beide peptiden blijven relevant voor mechanistische vergelijkingen, maar onderscheiden zich duidelijk van Ipamoreline in hun secundair hormonenprofiel.

Een in 2026 gepubliceerd werk dat beschikbaar is via PMC onderzocht secundaire structuur, thermische stabiliteit en membraaninteracties van GH-vrijmakende peptiden. De resultaten suggereren dat membraaninteracties kunnen bijdragen aan de biologische activiteit van GHRP. Dit is met name relevant voor formulerings- en modelsystemen.

De synergie: Waarom GHRH + GHRP sterker samen werken

Een consistent bevinding in secretagogenonderzoek is dat GHRH en GHRP synergistisch, niet slechts additief kunnen werken. Dit betekent dat gecombineerde GH-afgifte de individuele werking van elk onderdeel kan overtreffen.

De reden ligt in de verschillende signaleringsroutes:

1. GHRH activeert de GHRH-R - cAMP-afhankelijke signaleringsroute - GH-synthese en -afgifte
2. GHRP/Ipamoreline activeert GHS-R1a - IP3/PKC-signaleringsroute - versterkte GH-afgifte + onderdrukking van somatostatine

Door gelijktijdige activering van beide routes wordt de somatotrope cel via meerdere signaleringskasdaden gestimuleerd, terwijl het remmende signaal somatostatine tegelijkertijd kan worden gedempt.

CJC-1295 (No-DAC)/Ipamorelingrowth

Onderzoeksblend van CJC-1295 no-DAC (Modified GRF 1-29), een GHRH-receptor-agonist, en ipamorelin, een GHS-R1a-agonist. 10 mg co-gelyofiliseerde flacon of 20 mg als twee verzegelde flacons. Zuiverheid van 98% of hoger per component, batch-CoA.

Directe vergelijking: GHRH vs GHRP in een oogopslag

Waar past IGF-LR3 in het plaatje?

Alle tot nu toe besproken peptiden werken stroomopwaarts - ze stimuleren GH-afgifte vanuit de hypofyse. Het vrijgegeven GH werkt vervolgens op de lever en andere weefsels, waar het de productie van IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1) stimuleert. IGF-1 bemiddelt een groot deel van de anabole en regeneratieve effecten van groeihormoon.

IGF-1 LR3 (Long R3 IGF-1) is een gemodificeerd IGF-1-analogon met:

• Vervanging van glutaminezuur op positie 3 door arginine (R3-substitutie)
• N-terminale verlenging met 13 aminozuren
• Sterk verminderde binding aan IGF-bindende eiwitten (IGFBP), wat de biologische beschikbaarheid verhoogt
• Wat de halfwaardetijd betreft worden voor IGF-1 LR3 vaak waarden in het bereik van 20 tot 30 uur aangehaald; robuuste humane PK-gegevens hierover zijn echter beperkt. Ter vergelijking: de terminale halfwaardetijd van recombinant humaan IGF-1 in humane studies ligt in de orde van grootte van circa 20 uur.

IGF-LR3 omzeilt de gehele GH-as en werkt direct op de IGF-1-receptor. Dit maakt het tot een fundamenteel ander onderzoeksinstrument: het onderzoekt niet of de hypofyse functioneert, maar onderzoekt direct de stroomafwaartse effecten van de GH/IGF-1-as.

Waar de selectiviteitsclaim eigenlijk vandaan komt

"Ipamorelin is selectief" wordt op het internet voortdurend herhaald, bijna altijd zonder bronvermelding. Het gaat terug op één publicatie, en die publicatie is een nauwkeurige lezing waard.

Raun et al., European Journal of Endocrinology 1998 (PMID 9849822). De ontwikkelingsstudie voor Ipamorelin, geschreven door de afdeling GH Biology bij Novo Nordisk. Ipamorelin zette GH ongeveer even sterk vrij als GHRP-6 (in-vitro-EC50 1,3 tegenover 2,2 nmol/l; in wakker varken ED50 2,3 tegenover 3,9 nmol/kg). Doorslaggevend is de tweede bevinding: GHRP-6 en GHRP-2 verhoogden ACTH en cortisol, Ipamorelin niet, ook niet bij doses meer dan 200 keer hoger dan nodig voor de GH-afgifte. De auteurs noemen Ipamorelin daarom de eerste GHRP-receptoragonist met een GH-selectiviteit vergelijkbaar met die van GHRH.

Arvat et al., Peptides 1997 (PMID 9285939). De humane kant, maar dan voor GHRP-2 en Hexarelin, daar beschreven als super-analoga van GHRP-6. Zes jongvolwassenen (22 tot 27 jaar) en zes oudere proefpersonen (66 tot 73 jaar) kregen intraveneus 1 en 2 µg/kg toegediend. Het resultaat: geen van beide is volledig specifiek. Beide verhogen prolactine, ACTH en cortisol, en hun ACTH- en cortisolvrijmakende werking is vergelijkbaar met die van hCRH, het hormoon dat deze as eigenlijk aandrijft. Dit specifieke onderzoek bevat niet de equivalente directe humane meting voor GHRP-6 zelf.

Cabrales et al., European Journal of Pharmaceutical Sciences 2013 (PMID 23099431). Farmacokinetiek van GHRP-6 bij negen gezonde mannen, eenmalige intraveneuze dosis op drie niveaus. Distributiehalfwaardetijd 7,6 minuten, eliminatiehalfwaardetijd 2,5 uur. Bij vier van de negen proefpersonen traden tijdens de eliminatiefase atypische concentratiepieken op.

Svensson et al., 2000 (PMID 10828840). De enige directe vergelijking tussen Ipamorelin en GHRP-6, bij vrouwelijke Sprague-Dawley-ratten over twaalf weken. Beide verhoogden het botmineraalgehalte ten opzichte van controle. Het eerlijke deel van het resultaat: gecorrigeerd voor het eveneens toegenomen lichaamsgewicht, verdween het effect.

Veelgestelde vragen

De beschreven stoffen hebben per werkzame stof een andere regulatoire status. Dit artikel dient uitsluitend ter informatie en vervangt niet het medische advies. Het mag niet worden opgevat als een aanbeveling voor gebruik bij mensen.