Peptidos intranasais: administracao, biodisponibilidade e quais sao estudados por esta via
Como funciona a via intranasal para os peptidos: as vias nariz-cerebro olfativa e trigeminal, porque os peptidos tem dificuldade em alcancar o cerebro e quais peptidos de investigacao (Semax, Selank, DSIP) sao estudados por via intranasal.
Resumo: a via nariz-cerebro num so ecra
Os peptidos alcancam mal o cerebro por outras vias: atravessam mal a barreira hematoencefalica e sao rapidamente clivados pelas peptidases, o que constitui a razao central pela qual a administracao nao invasiva no SNC e dificil (PMID 25805003). Existem duas vias nariz-cerebro: a via olfativa (atraves da lamina cribriforme ate ao bolbo olfativo) e a via trigeminal (ao longo dos ramos do nervo trigemeo ate ao tronco cerebral), ambas contornando em grande medida a barreira sistemica (PMID 20420446, 22119441). E em parte direta ao cerebro e em parte sistemica, nao 100 por cento dirigida ao cerebro; o seu transporte direto para o SNC tem uma componente extracelular mais rapida e uma componente intracelular mais lenta. Semax e Selank foram concebidos para ela atraves de uma cauda Pro-Gly-Pro que resiste a degradacao enzimatica (PMID 14682258); o DSIP e estudado mais pela sua permeabilidade membranar intrinseca (PMID 3768731). Prova de conceito em humanos e primatas: insulina intranasal em ensaios de cognicao humana e biomarcadores, e ocitocina em dados de LCR de macacos, hormonas de prescricao que nao vendemos (PMID 21911655, 25133536).
A via intranasal aparece repetidamente na investigacao sobre peptidos por uma razao simples: e uma das poucas formas nao invasivas de aproximar uma molecula grande e fragil do cerebro. Este artigo explica como a via funciona de facto, quanto realmente alcanca o SNC, o que torna um peptido adequado para ela e quais peptidos de investigacao sao estudados por este meio. E uma explicacao de administracao e mecanismo apenas para contexto de investigacao laboratorial. Nao contem posologia, nem concentracoes de spray nasal, nem protocolos de utilizacao, e menciona condicoes como acidente vascular cerebral ou ansiedade unicamente para descrever o que os estudos publicados investigaram.
Peptídeos neuroprotetores e nootrópicos
Porque os peptidos tem dificuldade em alcancar o cerebro
Os peptidos atravessam mal a barreira hematoencefalica e sao rapidamente degradados pelas peptidases (PMID 25805003), e sao tambem mal absorvidos quando ingeridos. Ingerido, a maior parte de um peptido e destruida no intestino e no figado antes mesmo de alcancar a circulacao; injetado, continua a enfrentar a barreira que mantem a maioria das moleculas grandes fora do cerebro. Esse muro farmacocinetico e a razao pela qual os investigadores exploram vias alternativas para peptidos dirigidos ao SNC, e a razao pela qual o nariz atraiu tanta atencao.
As duas vias nariz-cerebro
Transporte olfativo e trigeminal (PMID 20420446, 22119441)
Existem duas vias anatomicas da cavidade nasal para o cerebro. A via olfativa transporta o farmaco atraves do epitelio olfativo no teto do nariz, atraves e em torno dos neuronios sensoriais olfativos pela lamina cribriforme, ate ao bolbo olfativo. A via trigeminal transporta-o ao longo dos ramos do nervo trigemeo ate ao tronco cerebral. Um estudo com um tracador de baixo peso molecular demonstrou a via trigeminal a entregar ao SNC contornando em grande medida a barreira hematoencefalica, e uma revisao abrangente estabeleceu ambas as vias como o mecanismo pelo qual os biologicos aplicados por via intranasal alcancam o cerebro sem atravessar a barreira sistemica.
O transporte ao longo destas vias e uma mistura de uma componente extracelular mais rapida (fluxo em massa e movimento paracelular ao longo dos espacos perineurais) e uma componente axonal intracelular mais lenta (PMID 20420446, 22119441). A componente extracelular e a via mais rapida pela qual os agentes aplicados por via intranasal podem alcancar os espacos extracelulares e perivasculares do SNC, embora o tempo exato dependa da molecula e do estudo.
Quanto alcanca realmente o cerebro?
A honestidade importa aqui. A administracao intranasal nao e uma linha direta magica: uma fracao de qualquer dose nasal e tambem absorvida atraves da mucosa nasal vascular para a corrente sanguinea, pelo que o efeito e em parte direto ao SNC e em parte sistemico. A fracao direta ao cerebro e real e mensuravel, mas nao e a dose inteira. Por vezes vera percentagens de biodisponibilidade muito precisas citadas para peptidos de investigacao especificos em paginas de vendedores; varios desses valores nao podem ser rastreados ate literatura primaria, pelo que a forma exata de descrever a via e qualitativa: melhor do que a oral para um alvo no SNC, em parte direta ao SNC e em parte sistemica, e rapida na componente extracelular.
O que torna um peptido pronto para uso intranasal: o design Pro-Gly-Pro
Para que um peptido sobreviva a mucosa nasal e alcance o cerebro, tem de resistir as peptidases que de outro modo o desfariam. E aqui que entra o principio de design "gliprolina". O grupo de Ashmarin desenvolveu oligopeptidos reguladores estaveis cujo grupo Pro-Gly-Pro (PGP) C-terminal confere uma resistencia acentuada a degradacao enzimatica (PMID 14682258), e esta classe apresenta uma distribuicao tecidular caracteristica apos varias vias de administracao (PMID 18695718).
E exatamente essa a quimica por tras dos dois peptidos de investigacao intranasal mais proeminentes. O Semax e o heptapeptido Met-Glu-His-Phe-Pro-Gly-Pro (um nucleo ACTH(4-7), um analogo funcional de ACTH(4-10), mais a cauda Pro-Gly-Pro), e o Selank e Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro (o peptido imunitario tuftsina mais a mesma cauda). A cauda terminal contendo prolina aumenta a resistencia a degradacao enzimatica, retardando a decomposicao do heptapeptido de origem o suficiente para a absorcao mucosa.
Semax: estrutura e a investigacao intranasal
O Semax e um analogo sintetico do fragmento melanocortina ACTH(4-10). Em ratos, liga-se especificamente ao tecido cerebral e aumenta o BDNF (PMID 16635254), e regula positivamente o BDNF e o seu recetor trkB no hipocampo (PMID 16996037). Os seus efeitos em modelos de doenca vao alem de uma unica via: num modelo de isquemia cerebral focal em ratos, alterou amplamente a expressao de genes dos sistemas imunitario e vascular (PMID 24661604), e modulou genes de resposta imunitaria durante lesao cerebral isquemica (PMID 28255762). O Semax tambem foi avaliado clinicamente em doentes com acidente vascular cerebral isquemico na Russia com beneficio relatado (PMID 29798983), mas trata-se de um relato clinico em lingua russa que deve ser lido como evidencia especifica da regiao e metodologicamente limitada, e nao como eficacia aprovada na UE.
Peptídeo nootrópico derivado da ACTH para estimular as funções cerebrais. Aumenta o BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro), melhora a concentração, a memória e a clareza mental. Amplamente utilizado na prática clínica russa para melhoria cognitiva.
Selank: estrutura e a investigacao intranasal
O Selank e um analogo sintetico do peptido imunitario tuftsina, estudado por efeitos ansioliticos e imunomoduladores. Foi avaliado clinicamente para perturbacao de ansiedade generalizada e neurastenia com eficacia ansiolitica relatada (PMID 18454096), novamente um estudo em lingua russa de conceicao antiga e de pequena escala que deve ser tratado como investigacional e nao como estabelecido. Tal como o Semax, e estabilizado pela cauda Pro-Gly-Pro, razao pela qual os dois sao os peptidos de investigacao intranasal por excelencia.
Análogo sintético da tuftsin com propriedades ansiolíticas, nootrópicas e imunomoduladoras. Desenvolvido na Academia de Ciências da Rússia.
Investigacao nootropica e de neuroprotecao
Investigacao ansiolitica e de modulacao do stress
Investigacao cognitiva e afetiva combinada
DSIP: um tipo diferente de candidato
O DSIP (peptido indutor do sono delta), assim denominado por uma associacao ao sono relatada precocemente, e o caso a parte. E um nonapeptido de ocorrencia natural, e nao um peptido de design estabilizado por Pro-Gly-Pro. A sua propriedade mais bem caracterizada e fisico-quimica: num estudo em caes, atravessou para o liquido cefalorraquidiano enquanto peptido pequeno e relativamente permeavel a membrana (PMID 3768731), e estudos conformacionais em solucao descrevem-no como um peptido permeavel a membrana que interage com membranas lipidicas (PMID 8312250). O seu alvo recetor preciso e ate o seu papel endogeno permanecem mal definidos, e a sua evidencia em humanos e escassa e antiga, pelo que se situa no nivel de evidencia mais fraco dos peptidos aqui apresentados. E estudado mais pela permeabilidade membranar intrinseca do que por uma vantagem de administracao intranasal concebida.
DSIP (Delta Sleep-Inducing Peptide), um nonapéptido isolado em 1977. Material de investigação para a regulação do sono, do eixo HPA e do stress. Pó liofilizado de grau de investigação, apenas para uso laboratorial.
Prova de conceito em humanos e primatas: insulina e ocitocina
A evidencia mais forte de que a via nariz-cerebro e real vem de dois peptidos que nao vendemos, usados aqui apenas como contexto cientifico. A insulina intranasal melhorou a memoria verbal e modulou a beta-amiloide na doenca de Alzheimer precoce (PMID 17942819), com efeitos dependentes da dose na memoria e na amiloide-beta plasmatica que diferiram consoante o estado APOE-e4, um lembrete honesto de que o beneficio nao foi uniforme (PMID 18430999). Um ensaio-piloto aleatorizado concluiu que a insulina intranasal melhorou a cognicao na doenca de Alzheimer e no defice cognitivo ligeiro amnestico (PMID 21911655), e uma revisao resumiu tanto a evidencia como as suas limitacoes de posologia e reprodutibilidade (PMID 23719722). Separadamente, a ocitocina intranasal elevou as concentracoes de ocitocina no liquido cefalorraquidiano de macacos, evidencia direta em primatas de que um neuropeptido aplicado por via intranasal alcanca o compartimento central (PMID 25133536), e tornou-se um paradigma de investigacao estabelecido em estudos neuropsiquiatricos humanos (PMID 37837804). Estas sao hormonas de prescricao, nao produtos, mas apoiam que a via entrega ao SNC.
Pre-clinico versus humano: uma analise honesta
Onde se encontra a evidencia
A propria via esta bem apoiada: estudos humanos controlados mostram efeitos funcionais no SNC para a insulina intranasal, e os dados em macacos mostram diretamente o aumento da ocitocina no LCR. Para os peptidos de investigacao que temos em stock, o quadro e mais tenue: o Semax tem dados solidos de mecanismo pre-clinico mais relatos clinicos russos sobre AVC; a evidencia clinica do Selank e sobretudo constituida por estudos russos mais antigos sobre ansiedade; o mecanismo e a evidencia humana do DSIP sao os mais fracos. Nenhum de Semax, Selank ou DSIP esta aprovado pela EMA ou FDA (Semax e Selank sao farmacos aprovados na Russia, mas nao na UE nem nos EUA). Tudo aqui e contexto de investigacao, nao evidencia de que estes produtos tratem qualquer condicao.
Contexto de investigacao e manuseamento
Semax, Selank e DSIP sao fornecidos apenas para investigacao laboratorial e nao se destinam ao consumo humano. Este artigo nao fornece deliberadamente qualquer posologia, concentracoes de spray nasal ou numeros de protocolo. Para o manuseamento, siga a documentacao especifica do fabricante do produto e verifique a identidade e a pureza face a um Certificado de Analise de terceiros especifico do lote. Para o detalhe ao nivel do composto, consulte a visao geral de Semax e Selank e o guia de investigacao do DSIP.
Perguntas frequentes
Este artigo destina-se apenas a fins de investigacao e educacao. As vias de administracao e os resultados dos estudos sao descritos para contexto cientifico; as condicoes sao mencionadas apenas para descrever o que a investigacao publicada investigou. Nada aqui constitui aconselhamento medico, alegacao de saude, orientacao posologica ou recomendacao de uso. Todos os compostos mencionados sao vendidos exclusivamente para investigacao laboratorial.
Investigação em Portugal
Para investigadores em Portugal, a aquisição de péptidos para investigação enquadra-se numa combinação de legislação nacional e europeia.
- Autoridade competente
- INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde) sob supervisão europeia da EMA
- IVA
- IVA português de 23% incluído no preço
- Prazo de entrega em Portugal continental
- 3 a 5 dias úteis a partir do nosso armazém da UE; ilhas dos Açores e Madeira podem exigir prazo adicional
Os péptidos comercializados para fins de investigação não são regulados como medicamentos pelo Decreto-Lei n.º 176/2006 desde que não sejam feitas afirmações terapêuticas dirigidas ao consumidor final e a venda se limite ao uso laboratorial. O INFARMED concentra a sua fiscalização principalmente no mercado paralelo de análogos de GLP-1 para perda de peso, não em vendas de pequeno volume entre laboratórios exclusivamente para fins científicos. Os Açores e a Madeira encontram-se fora do território aduaneiro comum e podem gerar custos adicionais de desalfandegamento. Cada lote é identificado pelo nosso sistema de cores em vez de números de série, e o certificado de análise (CoA) do fabricante é facultado a pedido.