IGF-1 Explicado: O Biomarcador por Tras da Investigacao de Secretagogos de GH
O que e o IGF-1, como funciona o eixo GH-figado-IGF-1, porque os investigadores medem o IGF-1 em vez da GH, e como a sermorelina, o CJC-1295, a tesamorelina, o ipamorelina e o IGF-1 LR3 se relacionam com ele.
Resumo: Porque o IGF-1 e o numero que os investigadores observam
O IGF-1 (fator de crescimento semelhante a insulina 1) e produzido principalmente pelo figado em resposta a hormona de crescimento (GH) hipofisaria, o que o torna o principal produto endocrino do eixo da GH (PMID 15645308). E medido em vez da GH porque a GH e secretada em pulsos acentuados com amplas oscilacoes diarias, ao passo que o IGF-1 e amortecido por proteinas de ligacao e permanece estavel, integrando aproximadamente um dia de producao de GH (PMID 7758431). Os secretagogos de GH convergem para ele: a sermorelina, o CJC-1295 e a tesamorelina (agonistas do recetor de GHRH) e o ipamorelina (um agonista do recetor da grelina) elevam todos a GH, o que aumenta o IGF-1 hepatico, pelo que o IGF-1 serico e o marcador a jusante partilhado (PMID 16352683, 9849822, 18057338). O IGF-1 LR3 e diferente: nao e um secretagogo, mas sim um IGF-1 modificado que escapa as proteinas de ligacao e atua diretamente no recetor do IGF-1 (PMID 1311930). Nao e intrinsecamente "bom": o IGF-1 e um mau diagnostico de ponto unico (PMID 34373538), e um IGF-1 cronicamente elevado esta associado a riscos oncologicos em estudos epidemiologicos. Trata-se de um biomarcador laboratorial, nao de um alvo terapeutico a perseguir pelo leitor.
Pergunte o que um secretagogo de GH "faz" na literatura de investigacao e a resposta honesta remete quase sempre para um unico numero: o IGF-1. E a leitura usada para saber se o eixo da hormona de crescimento foi de facto estimulado, o marcador que os ensaios reportam e o conceito que liga entre si varios compostos que de outro modo seriam distintos. Este artigo explica o que e o IGF-1, como o sinal viaja, porque os investigadores o medem em vez da propria GH e como os compostos em stock se relacionam com ele. E um artigo explicativo sobre biomarcador e mecanismo, nao um guia de produtos nem um manual de utilizacao, e tudo esta escrito exclusivamente para contexto de investigacao laboratorial.
Secretagogos do hormônio do crescimento e gonadotrofinas
O Que o IGF-1 E de Facto
O fator de crescimento semelhante a insulina 1 e uma pequena hormona proteica estruturalmente relacionada com a insulina. Embora muitos tecidos produzam algum IGF-1 localmente, a fonte dominante do conjunto circulante (endocrino) e o figado, agindo sob instrucao da GH hipofisaria. A delecao especifica do gene igf1 no figado de ratinhos reduz acentuadamente o IGF-1 circulante, o que estabeleceu o IGF-1 hepatico como o principal produto endocrino do eixo da GH (PMID 15645308). Em termos de investigacao, e por isso que o IGF-1 e tratado como o "sinal de saida" do eixo: quando o estimulo de GH sobe, o IGF-1 hepatico segue-o.
O Eixo GH para Figado para IGF-1
O sinal viaja numa sequencia definida. O hipotalamo liberta GHRH (e o estimulo do recetor da grelina soma-se a ele), o que leva os somatotrofos hipofisarios a libertar GH em pulsos, com a somatostatina a conter o sistema. A GH atua depois nos recetores de GH hepaticos para impulsionar a transcricao do gene IGF1, e a delecao especifica do gene igf1 no figado reduz acentuadamente o IGF-1 circulante, o que estabeleceu o figado como a fonte dominante do conjunto endocrino (PMID 15645308). O IGF-1 circulante, por sua vez, fornece retroalimentacao negativa sobre a libertacao de GH, fechando o ciclo, com o IGF-1 na sua extremidade de saida.
Porque os Investigadores Medem o IGF-1 em Vez da GH
Pulsos versus uma leitura integrada
A GH e secretada em pulsos acentuados com amplas oscilacoes diurnas, pelo que uma unica colheita de sangue para GH e quase impossivel de interpretar; pode apanhar um pico ou um vale. O IGF-1 e produzido continuamente e amortecido num reservatorio de proteinas de ligacao, o que lhe confere uma semivida mais longa e niveis mais estaveis do que a GH, refletindo assim a producao de GH integrada ao longo de uma janela mais longa do que qualquer colheita isolada de GH. Um IGF-1 em subida indica, portanto, um estimulo sustentado e aumentado do eixo da GH, e nao um pico momentaneo (PMID 7758431). Isto e reforcado pela constatacao de que, mesmo sob estimulacao continua com analogo de GHRH, a GH mantem o seu padrao pulsatil enquanto a producao integrada aumenta (PMID 17018654).
Semivida e o Reservatorio de Proteinas de Ligacao
Quase todo o IGF-1 serico nao esta livre. Circula ligado a proteinas de ligacao ao IGF, sobretudo a IGFBP-3, num complexo ternario com a subunidade acido-labil (ALS). As proteinas de ligacao fazem duas coisas ao mesmo tempo: prolongam grandemente a semivida do IGF-1 em relacao ao IGF-1 livre e a GH, e modulam a quantidade que chega ao recetor do IGF do tipo 1 (IGF-1R) (PMID 7758431). Este reservatorio e a razao fisica pela qual o IGF-1 serico e suficientemente estavel para servir de biomarcador utilizavel.
Os Secretagogos de GH e a Sua Assinatura de IGF-1
Os secretagogos abaixo sao estudados pela sua capacidade de elevar a propria GH do sujeito, o que por sua vez aumenta o IGF-1 hepatico, pelo que o IGF-1 serve de marcador farmacodinamico a jusante partilhado. Existem aqui dados humanos diretos de IGF-1 para o CJC-1295 DAC e a tesamorelina; os dados de suporte do ipamorelina sao in vitro e em animais. Diferem no recetor, na duracao e na quantidade de evidencia humana existente.
A sermorelina e o acetato de GHRH(1-29), o fragmento ativo curto da GHRH. Em criancas baixas sem defice de GH, o GHRH(1-29)NH2 elevou a velocidade media de crescimento de 4,8 para 7,2 cm por ano ao longo de 12 meses, mostrando que estimular a GH endogena aumenta a leitura de crescimento e de IGF-1 a jusante (PMID 7955460).
O CJC-1295 na sua forma DAC e um analogo de GHRH de acao prolongada. Em adultos saudaveis, uma dose unica da versao DAC (complexo de afinidade ao farmaco) produziu aumentos dependentes da dose de 2 a 10 vezes na GH media e de 1,5 a 3 vezes no IGF-1, durando 9 a 11 dias, com uma semivida estimada de 5.8 to 8.1 days e o IGF-1 a manter-se acima do valor basal ate cerca de 28 dias apos administracao repetida (PMID 16352683). E importante notar que essa elevacao duradoura e especifica da forma DAC; o CJC-1295 em stock e a variante mais curta "Mod-GRF(1-29)" no-DAC, que nao possui os mesmos dados de duracao em humanos.
A tesamorelina e um analogo de GHRH estabilizado e a unica molecula aprovada aqui: aprovada pela FDA nos EUA para lipodistrofia associada ao VIH, e nao autorizada na UE. Num ensaio aleatorizado com 412 doentes, reduziu o tecido adiposo visceral em cerca de 15.2 percent face a um aumento de 5.0 percent com placebo e elevou o IGF-1, sendo o IGF-1 usado como marcador farmacodinamico (PMID 18057338); um ensaio posterior no JAMA reproduziu o efeito na gordura visceral e na gordura hepatica com um IGF-1 em subida (PMID 25038357).
O ipamorelina atua atraves de um recetor diferente. E um agonista seletivo do recetor da grelina (GHS-R1a) que liberta GH com potencia comparavel a dos GHRP mais antigos mas, ao contrario do GHRP-2 e do GHRP-6, sem elevar de forma significativa a ACTH, o cortisol ou a prolactina (PMID 9849822). Os seus dados de seletividade sao pre-clinicos.
Investigacao da via do recetor de GHRH
Análogo de GHRH(1-29) para investigação da estimulação fisiológica da hormona de crescimento. Estimula naturalmente a produção endógena de GH. Utilizado clinicamente há décadas e um dos péptidos de GH mais bem estudados.
O CJC-1295 sem DAC (Mod GRF 1-29) é um análogo de ação curta do GHRH(1-29) para investigação da GH/IGF-1. Pó liofilizado de grau de investigação, pureza especificada >=99% (HPLC). Apenas para uso laboratorial.
Análogo modificado de GHRH para investigação da lipodistrofia e metabolismo hepático. Aprovado pela FDA com o nome Egrifta. Especificamente estudado para redução da gordura visceral e melhoria do metabolismo lipídico hepático.
Via do recetor da grelina (GHRP)
Investigacao direta do recetor do IGF-1 (nao um secretagogo)
Como o IGF-1 LR3 E Diferente
O IGF-1 LR3 situa-se no lado oposto do eixo em relacao a um secretagogo. Nao e um composto que eleva a GH; e uma molecula de IGF-1 modificada (uma extensao N-terminal de 13 residuos mais uma substituicao de Glu3 por Arg) que se liga muito mal as proteinas de ligacao ao IGF. O trabalho original concluiu que a reducao da ligacao a IGFBP, e nao uma maior afinidade pelo recetor, explica a sua maior potencia biologica face ao IGF-1 nativo (PMID 1311930), e em ratos diabeticos as variantes resistentes a IGFBP foram cerca de 2,5 a 3 vezes mais potentes do que o IGF-1 nativo a restaurar o crescimento e o balanco de azoto (PMID 7683875). Conceptualmente, o LR3 atua diretamente no recetor do IGF-1 e nao depende de todo da GH, pelo que medir o IGF-1 como biomarcador de "estimulo do eixo" significa algo diferente para o LR3 do que para um secretagogo. Nao existem dados controlados de eficacia em humanos para o IGF-1 LR3, e esta seccao e estritamente mecanicista.
Variante Long R3 do Fator de Crescimento semelhante à Insulina 1, modificada para reduzir a ligação a IGFBP e semivida de ~20 a 30 horas. Investigado para proliferação celular, hipertrofia e sinalização metabólica. Pureza ≥98%.
O Que um IGF-1 em Subida Significa e Nao Significa
Um IGF-1 em subida indica um estimulo sustentado do eixo da GH ao longo de uma janela mais longa do que uma unica leitura de GH, nao um nivel de GH momento a momento. Mas importam duas ressalvas honestas. Primeiro, o IGF-1 e um diagnostico de ponto unico imperfeito: como teste de rastreio para o defice de GH teve um desempenho fraco, com uma area sob a curva de cerca de 0.517 (PMID 34373538), pelo que uma leitura isolada e um sinal fraco por si so. Segundo, o IGF-1 nao e intrinsecamente benefico de aumentar: um IGF-1 cronicamente elevado tem sido associado a certos riscos oncologicos em epidemiologia observacional (uma associacao, nao uma causalidade estabelecida). Um numero mais alto nao e automaticamente um numero melhor, o que e precisamente porque este artigo enquadra o IGF-1 como biomarcador laboratorial e nao como um alvo a perseguir.
A evidencia nao esta distribuida de forma uniforme
A solidez da evidencia humana difere acentuadamente conforme o composto. A tesamorelina tem os dados humanos controlados mais ricos (grandes ECAs, aprovacao da FDA para uma indicacao estreita) (PMID 18057338, 25038357). O CJC-1295 DAC tem um pequeno estudo de farmacologia em adultos saudaveis (PMID 16352683). A sermorelina tem dados humanos mais antigos (PMID 7955460). A seletividade do ipamorelina e pre-clinica (PMID 9849822), e os dados de potencia do IGF-1 LR3 sao in vitro e em animais (PMID 1311930, 7683875). Nada disto estende a aprovacao estreita da tesamorelina ao anti-envelhecimento, a perda de gordura ou ao desempenho na populacao geral.
Contexto de Investigacao e Enquadramento Responsavel
Cada composto aqui nomeado e, neste contexto, um produto quimico de investigacao, estudado in vitro, em animais ou em populacoes especificas de ensaios clinicos. A aprovacao da tesamorelina limita-se a lipodistrofia associada ao VIH e nao se generaliza. Os secretagogos de GH, o IGF-1 e os analogos do IGF-1 sao proibidos no desporto ao abrigo da Lista de Proibicoes da WADA (classe S2). Nada aqui e orientacao de dosagem, e o IGF-1 e discutido como biomarcador da atividade do eixo da GH, nao como um objetivo terapeutico. Para a comparacao ao nivel do mecanismo dos proprios secretagogos, veja a visao geral dos peptidos da hormona de crescimento e secretagogos de GH versus HGH.
Perguntas Frequentes
Este artigo destina-se apenas a fins de investigacao e educacao. O IGF-1 e discutido como biomarcador laboratorial da atividade do eixo da hormona de crescimento. Nada aqui e aconselhamento medico, alegacao de saude ou recomendacao de uso, e os dados de ensaios citados nao estendem as indicacoes aprovadas a populacao geral. Todos os compostos mencionados sao vendidos exclusivamente para investigacao laboratorial.
Investigação em Portugal
Para investigadores em Portugal, a aquisição de péptidos para investigação enquadra-se numa combinação de legislação nacional e europeia.
- Autoridade competente
- INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde) sob supervisão europeia da EMA
- IVA
- IVA português de 23% incluído no preço
- Prazo de entrega em Portugal continental
- 3 a 5 dias úteis a partir do nosso armazém da UE; ilhas dos Açores e Madeira podem exigir prazo adicional
Os péptidos comercializados para fins de investigação não são regulados como medicamentos pelo Decreto-Lei n.º 176/2006 desde que não sejam feitas afirmações terapêuticas dirigidas ao consumidor final e a venda se limite ao uso laboratorial. O INFARMED concentra a sua fiscalização principalmente no mercado paralelo de análogos de GLP-1 para perda de peso, não em vendas de pequeno volume entre laboratórios exclusivamente para fins científicos. Os Açores e a Madeira encontram-se fora do território aduaneiro comum e podem gerar custos adicionais de desalfandegamento. Cada lote é identificado pelo nosso sistema de cores em vez de números de série, e o certificado de análise (CoA) do fabricante é facultado a pedido.