Efeitos secundarios dos peptidos de GH na investigacao: Ipamorelin, CJC-1295, Sermorelina, Tesamorelina
O que os ensaios publicados relatam de facto sobre a tolerabilidade dos peptidos da hormona de crescimento: reacoes no local de injecao, elevacao da IGF-1, equilibrio de fluidos e glicose, mais os limites honestos da evidencia humana.
Em resumo: o que os ensaios relatam
Duas familias mecanisticas sao frequentemente misturadas. Os agonistas do recetor de GHRH (Sermorelina, CJC-1295, Tesamorelina) e o agonista do recetor da grelina Ipamorelin atuam sobre recetores diferentes, pelo que os seus perfis fora do alvo divergem. O sinal de classe mais consistente e a elevacao da IGF-1: a tesamorelina aumentou a IGF-1 em cerca de 81 percent no seu ensaio pivotal (PMID 18057338), e a IGF-1 e o biomarcador monitorizado de referencia ao longo destes estudos. As reacoes no local de injecao sao o efeito adverso mais frequentemente relatado no programa da tesamorelina (Egrifta). A caracteristica distintiva do Ipamorelin e a seletividade: em suinos conscientes libertou GH sem o aumento de cortisol observado com os GHRP mais antigos (PMID 9849822). A glicose manteve-se estavel nos ensaios controlados da tesamorelina nas doses estudadas (PMID 18057338, 18690162, 20943777), embora a farmacologia classica da GH preveja uma sensibilidade reduzida a insulina, uma tensao honesta que vale a pena nomear.
Ao pesquisar "efeitos secundarios dos peptidos de GH" encontra-se sobretudo relatos de foruns. Este artigo faz o oposto: relata apenas o que os estudos humanos e pre-clinicos publicados realmente mediram, composto a composto, com as afirmacoes empiricas centrais ligadas a PMIDs verificaveis. E um texto explicativo de contexto de investigacao para uso laboratorial, sem doses, sem protocolos e sem enquadramento em segunda pessoa do tipo "isto vai acontecer-lhe". Sempre que um estudo usou seres humanos, tratava-se de uma populacao especifica (doentes com VIH, criancas com deficiencia de GH, voluntarios masculinos saudaveis), e esse contexto e indicado de cada vez para que nada seja generalizado em excesso.
Secretagogos do hormônio do crescimento e gonadotrofinas
Duas familias sob um so nome
"Peptidos de GH" e um rotulo generico que abrange dois mecanismos de recetor distintos:
- Agonistas do recetor de GHRH: Sermorelina (GHRH 1-29), Tesamorelina (um analogo estabilizado da GHRH) e CJC-1295 (um analogo da GHRH de acao prolongada). Estes atuam sobre os recetores de GHRH dos somatotrofos da hipofise para estimular a sintese e a libertacao de GH.
- Agonistas do recetor da grelina (GHS-R1a): Ipamorelin, um peptido libertador de GH que atua sobre um recetor separado.
Como as duas familias estimulam a GH atraves de vias complementares, a sua combinacao assenta numa racionalidade teorica de vias complementares, e a mistura de CJC-1295 e Ipamorelin existe precisamente para esse emparelhamento de investigacao. Isto significa tambem que os seus perfis de efeitos secundarios nao sao identicos, pelo que merecem ser lidos separadamente, e nao como uma unica categoria indiferenciada de "peptido de GH".
Como os investigadores leem a seguranca dos peptidos de GH
Ao longo destes compostos, um punhado de parametros partilhados repete-se na literatura: elevacao da IGF-1 (o biomarcador consistente a jusante), reacoes no local de injecao, equilibrio de fluidos (a retencao de sodio e agua e um efeito classico da GH) e glicose e sensibilidade a insulina. A farmacologia classica do eixo da GH preve que elevar muito a GH e a IGF-1 possa causar retencao de fluidos, dores articulares (artralgia) e sensibilidade reduzida a insulina. Nomear honestamente esses efeitos teoricos de classe importa, mesmo quando um dado ensaio nao os fez surgir, e as seccoes abaixo separam o que foi previsto do que foi medido.
Ipamorelin: a seletividade do recetor e o titulo
Os dados de seletividade (PMID 9849822)
O Ipamorelin foi caracterizado como o primeiro secretagogo seletivo da GH. Em suinos conscientes libertou GH de forma comparavel aos peptidos mais antigos GHRP-6 e GHRP-2, mas nao elevou a ACTH nem o cortisol acima do nivel observado apenas com GHRH, e nao teve efeito sobre a FSH, a LH, a prolactina ou a TSH. Em doses equimolares de estimulacao de GH, o GHRP-6 elevou o cortisol cerca de 47 percent e o GHRP-2 cerca de 31 percent, enquanto o ipamorelin nao produziu qualquer alteracao estatisticamente significativa do cortisol. A seletividade manteve-se mesmo em doses mais de 200 vezes superiores a ED50 para a libertacao de GH.
Essa seletividade, libertacao de GH sem a ativacao de cortisol e prolactina que caracterizava os GHRP anteriores, e o ponto mais limpo e citavel sobre o perfil de tolerabilidade do ipamorelin. A limitacao honesta: esta evidencia e em grande parte pre-clinica e de fase inicial, e o ipamorelin nao tem indicacao humana aprovada, pelo que os seus dados de tolerabilidade em humanos sao escassos comparados com os analogos da GHRH abaixo.
Secretagogo de hormona de crescimento altamente seletivo que desencadeia pulsos naturais de GH sem aumentar o cortisol nem a prolactina. Estimulação limpa da GH com efeitos secundários mínimos - o péptido mais direcionado para a hormona de crescimento.
CJC-1295: a distincao DAC versus no-DAC
Uma unica dose subcutanea de CJC-1295 DAC (o complexo de afinidade ao farmaco, a forma de acao prolongada) produziu aumentos dependentes da dose de 2 a 10 vezes na GH plasmatica media durante seis ou mais dias e aumentos de 1,5 a 3 vezes na IGF-1 durante 9 a 11 dias, com uma semivida estimada de 5.8 to 8.1 days e um efeito cumulativo apos administracao repetida; foi relatado como geralmente bem tolerado nesse estudo, embora a sua pequena dimensao e curta duracao em adultos saudaveis restrinjam qualquer inferencia de seguranca (PMID 16352683). A ressalva mecanistica vem de um segundo estudo, em homens saudaveis: durante a exposicao continua, a frequencia e a magnitude dos pulsos de GH mantiveram-se inalteradas, mas a GH basal (vale) subiu cerca de 7,5 vezes, e foi esse vale elevado, e nao uma alteracao dos pulsos, que impulsionou o aumento da IGF-1 (PMID 17018654).
Nao confunda DAC e no-DAC
A farmacocinetica de varios dias, o efeito cumulativo de dose e o achado do vale de GH elevado estao documentados especificamente para a forma DAC. O CJC-1295 em stock (e a mistura) e a variante de acao curta no-DAC (GRF modificado 1-29), que carece de evidencia dedicada comparavel em ensaios humanos, pelo que os dados de seguranca e PK do DAC acima nao descrevem o produto em stock. O perfil de exposicao sustentada do DAC, elevacao continua durante dias que achata a fisiologia normal de vale baixo, e uma limitacao a relatar de forma neutra, e nao um beneficio.
O CJC-1295 sem DAC (Mod GRF 1-29) é um análogo de ação curta do GHRH(1-29) para investigação da GH/IGF-1. Pó liofilizado de grau de investigação, pureza especificada >=99% (HPLC). Apenas para uso laboratorial.
Sermorelina: um longo historico de seguranca diagnostica e pediatrica
A Sermorelina (GHRH 1-29) tem o historico de tolerabilidade mais longo dos quatro. Como teste provocativo para a deficiencia de GH, produziu menos respostas de GH falsamente positivas do que outros testes provocativos, e os seus efeitos adversos eram pouco frequentes e geralmente ligeiros, mais frequentemente calor facial transitorio ou rubor (resolvendo-se tipicamente em cerca de cinco minutos) e dor ou vermelhidao no local de injecao (PMID 18031173). Foi aprovada pela FDA para uso diagnostico em 1990 e para a deficiencia idiopatica de GH pediatrica (como Geref) em 1997. Esse historico de aprovacao e contexto sobre o registo de seguranca da molecula, e nao um uso proposto: nao a vendemos para tratar a deficiencia de GH nem qualquer outra coisa.
Análogo de GHRH(1-29) para investigação da estimulação fisiológica da hormona de crescimento. Estimula naturalmente a produção endógena de GH. Utilizado clinicamente há décadas e um dos péptidos de GH mais bem estudados.
Tesamorelina: os dados de seguranca humana controlados mais ricos
A Tesamorelina tem o conjunto de dados de seguranca humana controlados mais aprofundado. A sua principal evidencia de seguranca de fase 3 provem de uma populacao de doentes especifica (lipodistrofia associada ao VIH), com apenas dados limitados de curto prazo em homens saudaveis, e esse contexto e essencial.
Os ensaios Egrifta (PMID 18057338, 18690162, 20101189)
No ensaio pivotal de fase 3 (n=412, lipodistrofia associada ao VIH, 26 semanas), a tesamorelina reduziu o tecido adiposo visceral em cerca de 15.2 percent contra um aumento de 5.0 percent no placebo, e elevou a IGF-1 em cerca de 81.0 percent contra -5.0 percent no placebo, sem que se observasse qualquer diferenca significativa nas medidas glicemicas ao longo de 26 semanas (PMID 18057338). Uma extensao de seguranca de 52 semanas concluiu que era geralmente bem tolerada, com taxas de efeitos adversos comparaveis a fase inicial e alteracoes de glicose que nao foram clinicamente significativas (PMID 18690162). Um segundo ECR de fase 3 confirmou o mesmo padrao: elevacao significativa da IGF-1 com reducao da gordura visceral e sem alteracao dos parametros de glicose (PMID 20101189). As reacoes no local de injecao sao o efeito adverso mais frequentemente relatado no programa da tesamorelina (Egrifta).
Contexto de farmaco aprovado, nao uma afirmacao sobre composicao corporal
A Tesamorelina esta aprovada pela FDA nos EUA (como Egrifta) para a reducao do excesso de gordura abdominal em adultos infetados com VIH e lipodistrofia, e nao esta autorizada na UE. Os seus ensaios sao investigacao numa populacao com doenca. Extrapolar esses dados para a perda de gordura em adultos saudaveis, o antienvelhecimento ou objetivos de fisico converteria evidencia de farmaco aprovado numa afirmacao humana off-label, que nao fazemos. Os numeros de gordura visceral e IGF-1 sao resultados de ensaios em doentes com VIH, e nao resultados que um leitor deva esperar.
Análogo modificado de GHRH para investigação da lipodistrofia e metabolismo hepático. Aprovado pela FDA com o nome Egrifta. Especificamente estudado para redução da gordura visceral e melhoria do metabolismo lipídico hepático.
Glicose e insulina: previsao versus medicao
Esta e a tensao mais interessante nos dados. A farmacologia classica da GH preve uma sensibilidade reduzida a insulina quando a GH e a IGF-1 sao elevadas, e o agonista oral da grelina MK-677 aumentou de facto a glicose em jejum e reduziu a sensibilidade a insulina ao longo de dois anos (PMID 18981485). No entanto, nos ensaios controlados da tesamorelina, os parametros de glicose nao se alteraram de forma clinicamente significativa ao longo de 26 e 52 semanas (PMID 18057338, 18690162), e em homens saudaveis, duas semanas de um analogo da GHRH elevaram significativamente a GH noturna e a IGF-1 sem que a glicose em jejum nem a captacao de glicose estimulada pela insulina fossem significativamente afetadas (PMID 20943777). A leitura honesta: a preocupacao teorica de resistencia a insulina impulsionada pela GH e farmacologia de classe real, mas os ensaios controlados de analogos da GHRH nas suas doses estudadas nao a revelaram, ao passo que o agente oral de exposicao sustentada o fez. O agente, o padrao de exposicao, a populacao e a duracao do estudo eram todos diferentes, pelo que estes estudos nao conseguem por si so identificar a razao.
Quadro de profundidade da evidencia
A evidencia e muito desigual
Tesamorelina: os dados de seguranca humana controlados mais ricos (varios ECR de fase 3 mais uma extensao de 52 semanas), mas apenas em doentes com lipodistrofia associada ao VIH (PMID 18057338, 18690162, 20101189). Sermorelina: decadas de experiencia de seguranca diagnostica e pediatrica (PMID 18031173). CJC-1295: dados humanos limitados de fase inicial, e apenas para a forma DAC (PMID 16352683, 17018654). Ipamorelin: a evidencia de seletividade e em grande parte pre-clinica e inicial, sem indicacao humana aprovada (PMID 9849822). Nenhum destes e proposto como tratamento, e grande parte dos dados mais fortes provem de populacoes (doentes com VIH, criancas com deficiencia de GH, voluntarios masculinos saudaveis) e duracoes que nao se generalizam a um uso arbitrario.
Investigacao seletiva do recetor da grelina
Investigacao de analogos da GHRH (a forma em stock e de acao curta no-DAC)
Peptidos de investigacao em stock e manuseamento
O Ipamorelin, o CJC-1295, a Sermorelina, a Tesamorelina e a mistura de CJC-1295 e Ipamorelin sao fornecidos apenas para investigacao laboratorial e nao se destinam ao consumo humano. O CJC-1295 e a mistura em stock sao a forma de acao curta no-DAC (GRF modificado 1-29), e nao a forma de acao prolongada DAC cujos dados de varios dias figuram acima. Este artigo nao da instrucoes de dose, titulacao ou reconstituicao para uso; as doses de ensaio mencionadas sao parametros de estudo dentro do seu contexto citado, e nao um regime sugerido. Consulte o Certificado de Analise de terceiros, especifico do lote e fornecido pelo fornecedor, para o lote testado, e veja a visao geral dos peptidos da hormona de crescimento, a comparacao MK-677 versus Ipamorelin e CJC-1295 e o texto explicativo sobre o biomarcador IGF-1 para o panorama mais amplo.
Perguntas frequentes
Este artigo destina-se apenas a fins de investigacao e educativos. Relata efeitos secundarios e resultados tal como medidos nos estudos citados e nas suas populacoes especificas, e nao como resultados que um leitor deva esperar. Os historicos de aprovacao da tesamorelina e da sermorelina sao descritos como contexto regulatorio, e nao como usos propostos. Nada aqui e aconselhamento medico, uma afirmacao de saude, orientacao de dosagem ou uma recomendacao de uso. Todos os compostos mencionados sao vendidos exclusivamente para investigacao laboratorial.
Investigação em Portugal
Para investigadores em Portugal, a aquisição de péptidos para investigação enquadra-se numa combinação de legislação nacional e europeia.
- Autoridade competente
- INFARMED (Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde) sob supervisão europeia da EMA
- IVA
- IVA português de 23% incluído no preço
- Prazo de entrega em Portugal continental
- 3 a 5 dias úteis a partir do nosso armazém da UE; ilhas dos Açores e Madeira podem exigir prazo adicional
Os péptidos comercializados para fins de investigação não são regulados como medicamentos pelo Decreto-Lei n.º 176/2006 desde que não sejam feitas afirmações terapêuticas dirigidas ao consumidor final e a venda se limite ao uso laboratorial. O INFARMED concentra a sua fiscalização principalmente no mercado paralelo de análogos de GLP-1 para perda de peso, não em vendas de pequeno volume entre laboratórios exclusivamente para fins científicos. Os Açores e a Madeira encontram-se fora do território aduaneiro comum e podem gerar custos adicionais de desalfandegamento. Cada lote é identificado pelo nosso sistema de cores em vez de números de série, e o certificado de análise (CoA) do fabricante é facultado a pedido.